Novel therapeutic approach for scirrhous gastric cancer targeting complex microenvironment surrounding preadipocytes

• Project/Area Number: 21K07988
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 志村 貴也 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (90405192)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 胃癌 / スキルス / 脂肪細胞 / スキルス胃癌 / 微小環境 / 脂肪前駆細胞

Outline of Research at the Start

スキルス胃癌は診断時に腹膜転移をはじめとした遠隔転移を伴うことが多く、外科的に切除可能病変であっても再発率が高いことから、その治療成績は極めて不良である。スキルス胃癌は癌細胞の周囲間質に線維組織を豊富に形成し、その悪性度に寄与することが示唆されているがその起源は不明である。本研究では、線維芽細胞に形態が酷似する、多分化能をもつ脂肪前駆細胞に注目し、スキルス胃癌間質の線維組織形成に深く関わるのでは推察し、その検証を行う。脂肪前駆細胞からスキルス胃癌関連関連線維芽細胞形成のメカニズムを追求することによりスキルス胃癌の成り立ちの一部を解明し、スキルス胃癌に対する新規治療開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

脂肪前駆細胞（PrAd）をスキルス胃癌細胞と共培養すると（GC-PrAd）、脂肪細胞への分化能が低下し、αSMAなどのCAFマーカーの発現が増強するとともに、成熟脂肪への分化能が低下した。PrAdおよびGC-PrAdから細胞培養液を用い、胃癌細胞を培養したところ、PrAdと比較し、GC-PrAdの刺激により、胃癌細胞増殖や浸潤能の増強をみとめた。
以上のことからPrAdはスキルス胃癌細胞の刺激により、脂肪前駆細胞としての性質を喪失しCAF化へと誘導され、さらに胃癌細胞増殖を増強させるという悪性化サイクルにかかわることが示唆された。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

コロナウィルス感染流行による保育所などの公的機関の休止が相次おこったことにより、研究補助員や大学院生の欠員により研究にかける時間が当初の予定より制限されたため。

Strategy for Future Research Activity

単培養のPrAdおよび、および共培養後のGC-PｒAdから抽出した細胞培養液を用い、胃癌細胞の増殖や浸潤能のみならず、血管内皮細胞やマクロファージ細胞の培養に用い、血管新生や、マクロファージのM1・M2発現変化（TAMの制御）についても検討する。
さらに、質量分析を行い、スキルス胃癌悪性化にかかわるGC-PrAd培養液中のタンパクを複数抽出し、siRNAによるスクリーニングを用いて責任タンパクを同定する。その後に下流の細胞シグナル伝達の解析を行い、さらなるメカニズムの解明を進める。
その後は、腫瘍移植マウスモデルを用いた検討をおこなう。

Research Products

• [Journal Article] A multicenter case-control study of self-expanding metallic stent versus trans-anal colorectal tube for stage II/III non-right-sided obstructive colon cancer (2023)
  • Author(s): Okuda Y, Shimura T, Uno K, Yamada T, Nukui T, Mizushima T, Takenaka Y, Itoh K, Inagaki Y, Ozeki T, Nagao K, Ebi M, Uchida E, Nomura S, Nojiri Y, Togawa S, Sugimura N, Fukusada S, Iwasaki H, Katano T, Kataoka H.
  • Journal Title: J Gastroenterol . Volume: 58 Issue: 3 Pages: 217-228
  • DOI: 10.1007/s00535-022-01952-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Risk Analyses of Lymph Node Metastasis and Recurrence for Submucosal Invasive Colorectal Cancer: Novel Criteria to Skip Completion Surgery (2022)
  • Author(s): Ozeki T, Shimura T, Ozeki T, Ebi M, Iwasaki H, Kato H, Inaguma S, Okuda Y, Katano T, Nishie H, Takahashi S, Kataoka H
  • Journal Title: Cancers Volume: 14 Issue: 3 Pages: 822-822
  • DOI: 10.3390/cancers14030822
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Escape from breast tumor dormancy: The convergence of obesity and menopause. (2022)
  • Author(s): Roy R, Yang J, Shimura T, Merritt L, Alluin J, Man E, Daisy C, Aldakhlallah R, Dillon D, Pories S, Chodosh LA, Moses MA
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 119 Issue: 41
  • DOI: 10.1073/pnas.2204758119
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A Novel Urinary miRNA Biomarker for Early Detection of Colorectal Cancer. (2022)
  • Author(s): Iwasaki H, Shimura T, Kitagawa M, Yamada T, Nishigaki R, Fukusada S, Okuda Y, Katano T, Horike SI, Kataoka H.
  • Journal Title: Cancers Volume: 14 Issue: 2 Pages: 461-461
  • DOI: 10.3390/cancers14020461
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Urinary microRNA biomarkers for detecting the presence of esophageal cancer. (2021)
  • Author(s): Okuda Y, Shimura T, Iwasaki H, Fukusada S, Nishigaki R, Kitagawa M, Katano T, Okamoto Y, Yamada T, Horike SI, Kataoka H.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 11 Issue: 1 Pages: 8508-8508
  • DOI: 10.1038/s41598-021-87925-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Relationship between Immunophenotype and Clinicopathological Findings for Superficial Nonampullary Duodenal Epithelial Tumor (2021)
  • Author(s): Fukusada S, Shimura T, Iwasaki H, Okuda Y, Katano T, Nishigaki R, Ozeki T, Kitagawa M, Nishie H, Tanaka M, Ozeki K, Kubota E, Tanida S, Kataoka H
  • Journal Title: Digestion Volume: Apr 1 Issue: 6 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1159/000514812
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 5-aminolaevulinic acid (5-ALA) accumulates in GIST-T1 cells and photodynamic diagnosis using 5-ALA identifies gastrointestinal stromal tumors (GISTs) in xenograft tumor models. (2021)
  • Author(s): Sasaki M, Tanaka M, Ichikawa H, Suzuki T, Nishie H, Ozeki K, Shimura T, Kubota E, Tanida S, Kataoka H
  • Journal Title: PLoS One Volume: 16 Issue: 4 Pages: e0249650-e0249650
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0249650
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Serum Exosomal Dicer Is a Useful Biomarker for Early Detection of Differentiated Gastric Adenocarcinoma (2020)
  • Author(s): Okuda Y, Shimura T, Iwasaki H, Katano T, Kitagawa M, Nishigaki R, Fukusada S, Natsume M, Tanaka M, Nishie H, Ozeki K, Yamada T, Kataoka H.
  • Journal Title: Digestion. Volume: Oct 13 Issue: 4 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1159/000510993
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] NOVEL IDENTIFICATION OF LOW-RISK POPULATION OF LYMPH NODE METASTASIS AND METASTATIC RECURRENCE IN SUBMUCOSAL INVASIVE COLORECTAL CANCER. (2022)
  • Author(s): Shimura T, Ozeki T, Ozeki T, Ebi M, Iwasaki H, Kato H, Inaguma S, Okuda Y, Takahashi S, Kataoka H.
  • Organizer: DDW2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 尿中バイオマーカーによる消化器がんスクリーニング法の確立を目ざして (2022)
  • Author(s): 志村貴也
  • Organizer: がん予防学術大会2022
  • Invited
• [Presentation] Gene mutation analysis in nonampullary duodenal epithelial tumors. (2021)
  • Author(s): Shigeki Fukusada, Takaya Shimura, Yusuke Okuda, Hiroyasu Iwasaki, Mika Kitagawa, Takahito Katano, Hiromi Kataoka.
  • Organizer: UEG Week Virtual 2021
• [Presentation] COLD SNARE POLYPECTOMY FOR SUPERFICIAL NON-AMPULLARY DUODENAL EPITHELIAL TUMOR: A MULTICENTER PROSPECTIVE CONFIRMATORY TRIAL (D-COP TRIAL). (2021)
  • Author(s): Kohei Takizawa, Yoji Takeuchi, Masayasu Ohmori3, Junko Fujisaki, Shoichi Yoshimizu, Tomohiro Iwai, Takuya Yamada, Takuto Suzuki, Manabu Takeuchi, Masao Yoshida, Akihiro Miyakawa, Hiroto Furuhashi, Mitsuru Matsuda, Hiroshi Araki, Yuichi Masui, Takaya Shimura, Takashi Ota, Keita Mori, Hideki Ishikawa, Takuji Gotoda.
  • Organizer: UEG Week Virtual 2021
• [Presentation] 性差別新規尿中タンパクバイオマーカーによる早期胃癌診断 (2021)
  • Author(s): 志村貴也、奥田悠介、片岡洋望．
  • Organizer: 第107回日本消化器病学会総会．
• [Presentation] Omental adipocytes promote peritoneal dissemination of gastric cancer.(大網脂肪細胞はCXCL2-VEGFA axisを介し胃癌腹膜転移を促進する) (2021)
  • Author(s): 夏目まこと、志村貴也、奥田悠介、片岡洋望．
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 真核生物のグリセロールリン酸修飾に必要なCDP-グリセロールを合成する酵素の同定 (2021)
  • Author(s): 梅澤芙美子、矢木宏和、山崎 郁弥、志村貴也、中嶋和紀、川島博人、加藤晃一
  • Organizer: 第94回日本生化学大会
• [Book] 消化器・肝臓内科 (2022)
  • Author(s): 志村貴也，奥田悠介，岩崎弘靖，片岡洋望
  • Total Pages: 276
  • Publisher: 科学評論社
• [Book] 疾患バイオマーカーとしてのマイクロRNAと診断応用 (2022)
  • Author(s): 奥田悠介、志村貴也
  • Total Pages: 92
  • Publisher: シーエムシー出版