Organoid-based modeling of gastric carcinogenesis and elucidation of its mechanism
| Project/Area Number |
21K08019
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Chiba Cancer Center (Research Institute) |
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Principal Investigator |
筆宝 義隆 千葉県がんセンター(研究所), 研究所, 研究所長 (30359632)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
丸 喜明 千葉県がんセンター(研究所), 発がん研究グループ 発がん制御研究部, 研究員 (30742754)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 胃がん / オルガノイド / 発がん / マウス / 遺伝子変異 |
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| Outline of Research at the Start |
ゲノム解析の進展により胃がんの遺伝子異常の解明が進んだが、疾患モデルの作成は追いついておらず、発症機構の解明や前臨床モデルの確立には多くの課題が残されている。申請者はマウス正常オルガノイドへの遺伝子導入と免疫不全マウス皮下への接種を組み合わせた発がんモデルを複数の臓器に対して構築し,胃に関しても発がん誘導可能であることを確認済みである。本研究では多様な遺伝子異常の発がん性検証や化学発がんモデルとの統合を進める。遺伝子改変マウスとの比較により胃がんの病態がどの程度忠実に再現可能か検証し、他臓器の発がんモデルとの比較により発がんに重要な胃固有のエピジェネティックな要因を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト胃がんで高頻度な主要がん関連遺伝子異常をマウス腺胃由来オルガノイドに組み合わせて再現し、多様な組織像の腫瘍の誘導が基本的に可能であることを確認した。当初の想定よりも同一の遺伝子異常に対して得られる腫瘍の多様性および腫瘍内不均一性が高いこと、活性型Kras変異が単独では培養中に排除されることを明らかにした。他の臓器でのモデルにおける結果と同様に、免疫不全マウス皮下におけるオルガノイドと間質との相互作用が惹起するエピジェネティックな変化、およびその後のクローン選択が腫瘍形成に重要な役割を果たしていることを確認した。化学物質と遺伝子異常による発がんの協調作用については、発がん性物質で単独では腫瘍形成を認めなかったことから、betaカテニンの蓄積にも関わらず嚢胞(100%)の誘導に留まるなど低い腫瘍原性を示すApcとp53の二重欠失（A5）オルガノイドを用いて遺伝毒性物質２種類を投与するアッセイを行った。その結果、１種類において充実性の腺がんが誘導され、一般的にin vivoでは発がん性が低いとされるマウス胃がんの化学発がんの簡便かつ迅速な実験系の確立につながる成果と考えられた。p53欠失とCdh１発現抑制組み合わせ（C5）により腺癌が誘導された（100%）。CDH1変異陽性びまん型胃がんの特徴である印環細胞を一部の腫瘍に認めるなど、遺伝子改変マウスの結果を一部再現したが、基本的に腺管優位の腸型であり、びまん型の誘導には胃微小環境が重要であり、皮下組織では完全に代償できない可能性が示唆された。そこで、びまん型で高発現のIHHをC5オルガノイドに導入することでびまん性増殖がどこまで再現可能になるか検討を行い現在解析中である。
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Report
(3 results)
Research Products
(22 results)
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[Journal Article] Application of organoid culture from HPV18-positive small cell carcinoma of the uterine cervix for precision medicine2023
Author(s)
Kusakabe M, Taguchi A, Tanikawa M, Hoshi D, Tsuchimochi S, Qian X, Toyohara Y, Kawata A, Wagatsuma R, Yamaguchi K, Yamamoto Y, Ikemura M, Sone K, Mori-Uchino M, Matsunaga H, Tsuruga T, Nagamatsu T, Kukimoto I, Wada-Hiraike O, Kawazu M, Ushiku T, Takeyama H, Oda K, Kawana K, Hippo Y, Osuga Y.
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Journal Title
Cancer Med
Volume: 12
Issue: 7
Pages: 8476-8489
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Single-cell DNA and RNA sequencing reveals the dynamics of intra-tumor heterogeneity in a colorectal cancer model.2021
Author(s)
Ono H, Arai Y, Furukawa E, Narushima D, Matsuura T, Nakamura H, Shiokawa D, Nagai M, Imai T, Mimori K, Okamoto K, Hippo Y, Shibata T, Kato M.
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Journal Title
BMC Biol
Volume: 19(1)
Issue: 1
Pages: 207-207
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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