| Project/Area Number |
21K08027
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
宮下 洋平 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任講師(常勤) (60816312)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 成人突然死 / 乳幼児突然死 / 遺伝学的解析 / 遺伝統計解析 / ゲノムワイド関連解析 / ポリジェニックリスク / 突然死 / ゲノムデータ / クオリティチェック / EDCシステムへの登録 / 法医解剖 / ゲノム / PolygenicRiskScore |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は心臓突然死を引き起こす遺伝学的、また環境要因の同定を目的とする。
解剖・各種検査所見（Phenotype）と遺伝学的検査結果である遺伝子変異（Genotype）の関連についてPolygenic Risk Score（PRS）を用いて統計学的解析・評価を行う。まず、どのような遺伝子変異の組み合わせがどの程度突然死死亡機序に関連しているか解析を行う。次にその遺伝子変異と解剖・検査所見と関連について検討し、「多因子疾患」としての突然死病態の一端を解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
法医実務において解剖が施行されてもなお死因が究明できない突然死例は少なからず存在し、当該事例に対しては遺伝学的検査により詳細に死因を検討する必要がある。申請者らは平成26年以降に遺伝学的検査を施行した事例で、倫理委員会にてデータ二次利用の承認が得られた成人突然死例について解析を行ったところ、従来から報告されている心臓病関連遺伝子変異に加え、自律神経関連遺伝子変異の保有の有無がその死亡機序に関連していることを見出した。一方で、この変異を用いても心臓突然死については遺伝学的な診断率は高くは無く、その他の多因子が関連した病態であることを示唆している。そこで本申請では法医解剖の解剖および各種検査所見が統一されたフォーマットで欠損値が少なく精緻に行われていることに着目し、その解剖・各種検査所見（Phenotype）と遺伝学的検査結果である遺伝子変異（Genotype）の関連について統計学的解析・評価を以下の通り実施し結果を得た。
１：複数の遺伝子バリアントの組み合わせが突然死死亡機序に関連しているか解析を実施した。
結果として、成人突然死と乳幼児突然死では異なる遺伝学的特徴があることがわかった。
また環境要因の影響が少ない乳幼児突然死症例群においてより特定のバリアント保有率と突然死との関連が強いことがわかった。
２：また当該遺伝子バリアントと検査所見との関連について検討し、「多因子疾患」としての突然死病態について検討を行い、複数の因子が病態と関連していることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は当初の想定通り進捗し、成人突然死及び乳幼児突然死において遺伝学的な特徴が一部明らかになった。
１：複数の遺伝子バリアントの組み合わせが突然死死亡機序に関連しているか解析を実施した。
結果として、成人突然死と乳幼児突然死では異なる遺伝学的特徴があることがわかった。
また環境要因の影響が少ない乳幼児突然死症例群においてより特定のバリアント保有率と突然死との関連が強いことがわかった。
２：また当該遺伝子バリアントと検査所見との関連について検討し、「多因子疾患」としての突然死病態について検討を行い、複数の因子が病態と関連していることが示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
突然死病態に心疾患関連遺伝子の関与も考えられることから、対象遺伝子を拡大し評価を行う。さらにそれぞれのバリアントが病態に与える影響について重みづけを行い、個別事例の病態解明及び突然死集団としての特徴量の解明も目指す。
バリアントの評価方針としては既存の評価指標に加えて、バリアントの機能喪失性、機能獲得性に着目した新規指標による評価も加えることで突然死病態が遺伝学的には機能喪失型変異に起因するものか、機能獲得型変異に起因するものかについて考察を行う。
これらの結果について実際の所見との関連も評価することで遺伝型ー表現型の相関関係を明らかにすることを目標とする。得られた成果については国内及び国際学会での発表及び論文報告を目指す。
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