| Project/Area Number |
21K08035
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
Miura Tetsuji 札幌医科大学, 医学部, 名誉教授 (90199951)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
丹野 雅也 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (00398322)
矢野 俊之 札幌医科大学, 医学部, 講師 (40444913)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
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| Keywords | 心不全 / 細胞死 / ネクロプトーシス / 細胞内シグナル伝達 / 細胞内情報伝達 / 細胞骨格 |
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| Outline of Research at the Start |
これまでの我々のネクロプトーシスに関する研究成果を踏まえて、本研究では心筋細胞のネクロプトーシスを制御するシグナルを、リン酸化MLKL（mixed lineage kinase domain-like）の細胞内移行と介在板構成蛋白との関連に焦点を当てて解明することを目的とする。検証を目指す仮説は、「心筋細胞のネクロプトーシスの機序において、介在板を構成する細胞内骨格蛋白がネクロプトーシス・シグナルの制御に関与しており、介在板領域での細胞膜破綻が慢性心不全における心筋細胞の脱落と心室拡大に寄与している」というものである。この仮説を培養心筋細胞とマウスの慢性心不全モデルを用いて検証する。
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| Outline of Final Research Achievements |
This study showed that phosphorylated MLKL (p-MLKL) translocated to nuclei by activation of necroptotic signals mediate cell death via a RIP1/RIP3-independent mechanism, while disruption of the cell membrane by p-MLKL translocated to the membrane occurs a RIP1 and/or RIP3-dependent mechanisms. In chronic heart failure, p-MLKL was found to additionally translocate to intercalated discs, where it may play a role in conduction and contraction abnormalities.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究によって、核に移行したリン酸化MLKLを介した新たなネクロプロートシスの機序が明らかにされ、慢性心不全の病態で特徴的に加わる介在板リン酸化MLKL発現亢進の障害性も示された。さらにそうしたMLKLを介した心筋障害の抑制にはRIP1/RIP3の阻害では不十分であり、MLKLを直接標的とした治療が必要であることが示唆された。
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