| Project/Area Number |
21K08038
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | グルタチオン / 虚血再灌流 / フェロトーシス / 脂質酸化 / MRP1 / 虚血再灌流障害 / マイクロダイアラシス / MRP / 同位体元素 / シグナル / レドックス / マイクロダイアリシス / 酸化還元 |
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| Outline of Research at the Start |
グルタチオンは肝臓における有害物質の抱合・解毒という古典的な役割だけでなく、細胞内と細胞外で局在を変えることで、細胞および臓器単位での恒常性を維持していることが報告されている。そのため、心臓においてもグルタチオンの細胞内外の分布を基盤に、心筋細胞とそれ以外の細胞とが密に連携し、心筋細胞の品質が維持される可能性がある。特に、虚血再灌流時などの細胞内の極度のストレス状態を細胞外に伝える警告シグナルの働きの可能性が示唆される。虚血再灌流障害におけるグルタチオンの生理的意義を解明し、虚血再灌流障害の新たな治療戦略の開発を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
We investigated the mechanisms underlying the disruption of the glutathione-mediated reduction system related to ferroptosis during IR and developed intervention strategies to suppress ferroptosis. The extracellular glutathione release during IR was prevented by chemical inhibition or genetic suppression of glutathione transporters, mainly multidrug resistance protein 1 (MRP1). Treatment with MRP1 inhibitor reduced the intracellular reactive oxygen species levels and lipid peroxidation, thereby inhibiting cell death. Subsequent in vivo evaluation of endogenously oxidized phospholipids following IR demonstrated the involvement of ferroptosis, as levels of multiple ox-PCs were significantly elevated in the ischemic region 12 h after reperfusion. Inhibition of the MRP1 transporter also alleviated intracellular glutathione depletion in vivo and significantly reduced the generation of ox-PCs. Administration of MRP1 inhibitors significantly attenuated infarct size after IR injury.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
心臓という代謝産物の分解が急速に進む臓器における正確な代謝の状態の空間的かつ時間的把握を確立するために、マイクロ波によるサンプル処理やマイクロダイアリシス法の開発を進めてきた。高分解能質量分析を組み合わせることで、虚血再灌流という、代謝変化が瞬時に代わる病態における代謝を正確に評価することができ、そのメカニズムの解明を進めることができた。特に、これまで不明であった、虚血時、再灌流時の代謝産物の放出、遅延相にのみ起こる酸化脂質の蓄積などから、新しい治療標的の同定に成功した(図4)。これらの成果を踏まえ、臨床現場で実現可能な治療となりうる薬物または医療機器の開発につなげる研究の加速が期待される。
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