制御性T細胞による動脈硬化抑制機序の解明と治療応用
| Project/Area Number |
21K08042
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
|
|---|
| Research Institution | Kobe Pharmaceutical University |
|---|
Principal Investigator |
佐々木 直人 神戸薬科大学, 薬学部, 准教授 (00514746)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
|
|---|
| Keywords | 動脈硬化 / 炎症 / 免疫 / 紫外線B波 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
動脈硬化性疾患の治療・予防はいまだ十分ではなく、新規治療法の開発が望まれている。その病態進展には病的な免疫応答による慢性炎症が関与し、免疫調節において重要な制御性T細胞（Treg）は動脈硬化の抑制に関わるが、その抑制機序については不明な点が多い。本研究ではケモカイン受容体に着目し、Tregによる動脈硬化抑制の機序を明らかにする。私たちは、皮膚疾患の治療に用いられている紫外線B波（UVB）を動脈硬化モデルマウスに照射することにより、Tregを増加させることで動脈硬化を抑制できることを報告した。UVBを用いた新規治療法の開発を目指して、動脈硬化抑制に有効な波長の特定と抑制機序の解明を行う。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
(1)動脈硬化におけるCCR4の役割の解明
動脈硬化モデルApoe-/-マウス（アポリポ蛋白E遺伝子欠損マウス）およびCcr4-/-Apoe-/-マウスを用いて、動脈硬化の病態におけるCCR4の役割について検討した。Ccr4-/-Apoe-/-マウスの末梢リンパ組織では、Apoe-/-マウスと比較して、炎症促進性のエフェクターT細胞と炎症抑制性の制御性T細胞（Treg）の増加を認めた。一方で、Ccr4-/-Apoe-/-マウスの動脈硬化病変部ではエフェクターT細胞だけが増加しており、炎症性免疫応答の亢進が示唆された。予備実験において、CCR4遺伝子を欠損したTregは、動脈硬化血管への遊走が抑制される可能性を見出している。Apoe-/-マウスおよびCcr4-/-Apoe-/-マウスにおいて、アンジオテンシンⅡの持続投与により腹部大動脈瘤を形成させて発症率や重症度、破裂による死亡率などについて解析した。死亡率については両群で有意差を認めなかったが、予想に反して、Ccr4-/-Apoe-/-マウスにおいてその発症率は有意に低値であった。
(2)動脈硬化抑制に有効なUVB波長の特定と抑制機序の解明
3種類の波長のUVB（X、Y、Z nm）を照射できる照射器を用いて、Apoe-/-マウスを用いて各波長のUVB照射による動脈硬化抑制効果とその機序について検討した。波長XのUVB照射により、大動脈基部動脈硬化病変の形成と炎症性免疫細胞の浸潤は有意に抑制され、波長ZのUVB照射により、それらは抑制される傾向を認めた。波長XのUVB照射により、全身のリンパ組織において炎症抑制性Tregの割合は増加し、注目すべきことに、その抑制能に関わる分子の発現上昇とともに、in vitroにおいて高い抑制能力を示した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予備実験の結果に基づいて計画された研究は、予定通りに実行されている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
CCR4遺伝子の欠損による動脈硬化形成促進作用の機序を明らかにするために、Tregの機能に焦点を当てて検討する。Tregの細胞移入によるin vivoの実験と、Tregと樹状細胞やT細胞との共培養によるin vitroの実験を行い、TregによるCCR4を介した動脈硬化抑制機序を明らかにする。
アンジオテンシンⅡ誘導性の腹部大動脈瘤モデルを用いて、CCR4遺伝子の欠損による腹部大動脈瘤保護作用の詳細な機序を明らかにする。
波長XのUVB照射により増加したTregの動脈硬化抑制機序について検討する。この波長のUVB照射による動脈硬化抑制機序として、Treg以外を介したものについても検討する。具体的には、質量分析を用いて皮膚および血液中の脂質代謝物の測定を行い、炎症抑制性脂質代謝物の評価を行う。波長ZのUVB照射に関して、上記検討で使用した線量よりも多い線量を照射することで、動脈硬化抑制効果やTregの増加効果が得られるかどうかを検討する。
|
Report
(2 results)
Research Products
(10 results)
