| Project/Area Number |
21K08048
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
瀧本 英樹 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20709513)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 左室拡大 / RGS2 / cGMP-PKGシグナル / 心不全 / サイクリックGMP / 線維芽細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
cGMPシグナル活性化薬は心収縮力が低下した心不全(HFrEF)の治療薬として確立されつつある。一方、拡張不全(HFpEF)では女性でのみ有効性が示された。
HFpEF心臓では炎症、酸化ストレスが亢進することにより、線維化が誘導されて拡張機能の低下につながる。線維化に重要な役割を果たすものは線維芽細胞であるが、cGMP-PKG経路による線維芽細胞の調節については、これまで明らかにされていない。本研究ではcGMPシグナルの重要な標的分子であるRGS2に注目して、抗心不全作用のメカニズムを線維芽細胞、心筋細胞、その相互連関を含めて解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
心筋細胞特異的RGS2欠損マウス(CM-cKO)に対して圧負荷(PO)を加えることでHFrEFモデルを作成し、さらにそれに対してsGC刺激薬を投与することでNP-cGMP-PKGシグナルを活性化し、それらのモデルに対して圧容量曲線解析を用いた表現系解析を行った。CM-cKOマウスに対して圧負荷を加えると著明な心肥大および左室拡大を認め、同時に心機能の低下も伴っていた。しかしながらPO群に対してsGC刺激薬(治療群)を加えたところ、心機能の改善は得られなかったが、左室サイズの著明な改善を認めた。組織学的解析では心筋細胞の肥大はsGC刺激薬投与で変化が認められなかった。心機能が心筋細胞RGS2の強く関連し、左室拡大が非心筋細胞RGS2と関連していることが想定された。分子生物学的解析では左室が縮小した治療群で繊維化関連mRNAの発現が低下していることが確認された。さらに詳細なメカニズム解析を行う為に、PO群および治療群の心臓より心筋細胞、非心筋細胞を単離しRNAseqを行った。RNAseqの結果、非心筋細胞治療群で繊維化関連遺伝子群が低下していた。非心筋細胞、特に線維芽細胞RGS2が心臓拡大と関連していることが予測され、線維芽細胞特異的RGS2欠損マウス(Col-cKO)を作成した。Col-cKOではPOに対してs GC刺激薬による治療を行なっても左室拡大は縮小されなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
心筋細胞特異的RGS2欠損マウスの実験により、左室拡大のメカニズムについて新たなる知見が得られた。当初行う予定であったナトリウム利尿ペプチドに関連した実験は行えていないが、NO-cGMP系に関連した実験において当初予定していた計画よりも進展した結果が得られたため、さらにこの経路についての実験を進め、心拡大の新規メカニズム解明を目指す。
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| Strategy for Future Research Activity |
まずは心筋細胞および非心筋細胞特に線維芽細胞のRGS２と心拡大における新規メカニズム解明を目指す。そのためにトランスクリプトーム解析を含む網羅的解析をさらに進め、鍵となる分子の特定を目指す。特定された分子において細胞実験を行い、細胞間相互作用に着目した心拡大新規メカニズムを目指す。また並行して予定されていたナトリウム利尿ペプチドや性差と関連した実験を行い、R G S２と関連した包括的な心不全メカニズムの解明を試みる。
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