カルモジュリンの核内移行制御による新しい心不全・心肥大の治療
Project/Area Number |
21K08054
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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Research Institution | Yamaguchi University |
Principal Investigator |
山本 健 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50363122)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小田 哲郎 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (40569290)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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Keywords | ryanodine receptor / calmodulin / herpud1 / NFAT / Herpud1 / リアノジン受容体 / カルモジュリン / 心筋細胞 |
Outline of Research at the Start |
本研究は、心筋のリアノジン受容体(RyR2)結合カルモジュリン(CaM)が、心不全、心肥大の進行に関するkey分子となることを証明し、心不全、心肥大に対する、これまでに無い治療法を確立することである。RyR2結合CaMはRyR2のCa放出の重要な調節因子であるばかりでなく、心筋細胞におけるCaMの供給源となり、CaMKIIやCaNの活性化を介して、心肥大、心不全に重要なシグナル伝達に関与していることがわかった。本研究では申請者の仮説を証明し、これまでに無い治療法を確立する。
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Outline of Annual Research Achievements |
後天的要因に伴う心不全、心肥大、致死的不整脈の発症をRyR2からのCaM解離抑制により阻止しうるかの検証:心筋梗塞マウスモデル:LAD結紮による心筋梗塞モデルマウスにおいて、WTマウスに比しダントロレン慢性投与群(MI-WT+DAN)、RyR2 V3599K群(MI-V3599K)ともに、MI作成後にみられるカテコラミン負荷誘発性の心室頻拍は生じず、左室リモデリング、心筋細胞肥大も抑制され、予後は著明に改善したことをJ Mol Cell Cardiolに発表した。 ミネラルコルチコイド誘発高血圧ラットモデル:片腎摘出(UNX)+塩分負荷およびミネラルコルチコイドタブレット植え込み(DOCA-salt)による高血圧拡張障害ラットモデルを作成した。ダントロレン慢性(内服)投与WTラット、および、RyR2 V3599Kマウスと同一の変異を組み込んだラット(RyR2 V3580K KIラット:作成済)において、心エコーによる左室収縮、拡張機能、単離心筋細胞での心筋細胞収縮能、Ca2+放出能、RyR2-CaM連関、心筋組織の心肥大シグナル伝達を検討した。実験の結果、UNX+DOCA-salt WTラットでは、心重量、肺重量、左室繊維化はいずれも増加し、左室static complianceは低下した。一方、ダントロレン慢性投与により、心重量、肺重量、左室繊維化はいずれも減少した。 肥大抑制遺伝子の探査:候補15遺伝子のなかで、Herpud1遺伝子は、TACモデル左室心筋においてはV3599K KIマウスでHerpud1蛋白が有意に多く発現しており、 H9C2細胞のHerpud1遺伝子について、細胞内Ca2+上昇をきたさず、CaMの核内移行を抑制せず肥大を抑制することをBBRCに報告した。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MIマウスはすでに実験を終了しacceptされた。ミネラルコルチコイド誘発高血圧ラットモデルの論文もすでにacceptされた。肥大遺伝子についてもHerpud1は2本目の論文がacceptされた。 KR-39038については入手が困難で苦労している。
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Strategy for Future Research Activity |
Herpud1の肥大抑制の作用機序について検討する。 KR-39038あるいはその他のGRK5 inhibitorについて検討する。
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Report
(2 results)
Research Products
(14 results)
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[Journal Article] Dantrolene, a stabilizer of the ryanodine receptor, prevents collagen-induced arthritis.2022
Author(s)
58)Nawata T, Sakai H, Honda T, Otsuka M, Fujita H, Uchinoumi H, Kobayashi S, Yamamoto T, Asagiri M, Yano M.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 624
Pages: 141-145
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Stabilization of RyR2 maintains right ventricular function, reduces the development of ventricular arrhythmias, and improves prognosis in pulmonary hypertension.2022
Author(s)
Tanaka S, Yamamoto T, Mikawa M, Nawata J, Fujii S, Nakamura Y, Kato T, Fukuda M, Suetomi T, Uchinoumi H, Oda T, Okuda S, Okamura T, Kobayashi S, Yano M.
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Journal Title
Heart Rhythm.
Volume: S1547
Issue: 6
Pages: 00119-00119
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Stabilization of RyR2 maintains right ventricular function, and improves prognosis in pulmonary hypertension2021
Author(s)
Shinji Tanaka, Takeshi Yamamoto, Junya Nawata, Shohei Fujii, Yoshihide Nakamura, Michiaki Kohno, Hitoshi Uchinoumi, Tetsuro Oda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
Organizer
第38回国際心臓研究学会日本部会総会
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