Research for novel genetic basis of familial hypobetalipoproteinemia
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21K08066
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Osaka University of Human Sciences |
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Principal Investigator |
山岸 正和 大阪人間科学大学, 保健医療学部, 教授 (70393238)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡田 寛史 金沢大学, 附属病院, 助教 (10735161)
多田 隼人 金沢大学, 附属病院, 助教 (90623653)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 家族性低βリポタンパク血症 / アポB / PCSK9 / 家族性低ベータリポタンパク血症 / LDLコレステロール / 遺伝子 / 機能解析 |
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| Outline of Research at the Start |
我々の蓄積してきた家族性低ベータリポタンパク血症（FHBL）家系200例に対して、網羅的遺伝子解析技術により、新規関連遺伝子を同定する。新規遺伝子変異が同定された家系に対して安定同位体を用いた代謝実験、疾患特異的iPS細胞を用いた代謝実験を行い、その分子のコレステロール代謝へ果たすメカニズムを明確とする。本研究により、FHBLにおける新規原因分子を同定し、その病態を明らかとする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らはこれまで本邦でも最大規模の遺伝性脂質異常症データベースを運営し、著明な高LDLコレステロール血症を呈する家族性高コレステロール血症（FH）で約3,000症例中約80%で原因分子を同定しその機能異常を明らかとしてきた。しかし、逆に著明な低LDLコレステロールを呈する家族性低ベータリポ蛋白血症（FHBL）約200症例の中で殆ど原因分子の同定に至っていない。一方、HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）及びPCSK9抗体製剤は肝臓内でのLDL受容体過発現させることによりLDLコレステロール低下作用を発揮する。従ってLDL受容体の欠損したホモ接合体性FHに対してはこれらの薬剤は無効であり、かかる症例に対しても安全かつ有効な薬剤の開発が望まれる。本研究では家族性低ベータリポ蛋白血症（FHBL）200例に対する全エクソームシークエンス解析は終了し、本邦初と思われるPCSK9遺伝子機能喪失型変異ホモ接合体による症例を認め、英文雑誌へと報告した。また、家族性高コレステロール血症（FH）の表現型とFHBLの表現型のオーバーラップした家系を同定し、英文雑誌へと報告した。さらには本邦では初と思われるホモ接合体性ANGPTL3機能喪失型遺伝子変異に伴うFHBL家系を同定した。詳細な表現型解析により、肝機能障害や腎機能障害、脂溶性ビタミン欠乏は伴わないことが明らかとなった。これら成果に関して英文論文へと報告した。これら成果は本年本邦でも承認されたANGPTL3阻害薬の有効性・安全性について傍証するものとも考えられる。
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Report
(3 results)
Research Products
(10 results)
