心筋細胞核内情報伝達を標的とした左室拡張不全の新規薬物療法に向けた展開医療研究

• Project/Area Number: 21K08069
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kyoto Medical Center
• Principal Investigator: 長谷川 浩二 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 展開医療研究部, 研究部長 (50283594)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 展開医療研究 / 心不全 / 天然成分 / 情報伝達 / 転写調節因子 / 心筋細胞 / 薬物療法 / 新規薬物療法

Outline of Research at the Start

心臓は年齢と共に拡張能が低下することが知られており、超高齢化社会を迎えた日本において、左室拡張障害を伴った心不全は急増している。拡張不全に対して既存の心不全薬物療法は無効であり、細胞内情報伝達の最終共通経路を標的とするという視点から、新規薬物療法を確立することが　是非必要である。本申請研究では、心筋細胞核内情報伝達機構を標的とした左室拡張不全の新規薬物療法の確立を目指した展開医療研究（橋渡し研究）を行う。すなわち、p300結合タンパク質の左室拡張不全・収縮不全における機能解析、ならびに、より有効な安全性の高い化合物による左室拡張不全の新規薬物療法の創薬開発に向けた基盤研究を行う。

Outline of Annual Research Achievements

超高齢化社会の到来と共にますます増加する収縮能の保たれた心不全（HFpEF）に対し、その発症を抑制する新たな治療法を確立することは、社会的・医療経済的急務である。申請者はこの20年間、心筋細胞核内情報伝達機構の解明から臨床現場への展開医療研究を精力的に行ってきた。そして、ヒストンアセチル化酵素（HAT）活性を持つp300が転写調節因子GATA4をアセチル化し、心筋梗塞後心不全増悪させることを明らかにした（Circulation 2006）。さらに、天然物ウコンの主成分でp300のHAT活性を特異的に抑制するクルクミンが、心筋GATA4のアセチル化を抑制することにより高血圧性及び梗塞後心不全の増悪を抑制することを見出した（J Clin Invest 2008）。こうして心筋細胞核の過剰なアセチル化が病的心筋細胞肥大から心不全発症に重要であることが国際的に認識されてきた。さらに、梗塞後心不全においてクルクミンと心不全の標準治療薬であるACE阻害薬は相加的に心機能を改善すること、クルクミンは高血圧から高血圧性心肥大（左室拡張不全）の発症も抑制すること（Nutrients. 2021）を見出した。これにより心筋細胞核内情報伝達を標的とした薬物療法がヒトにおいてHFpEFにも有用である可能性を示した。そこでプラセボを対照として、天然より抽出したクルクミンを90％含み、Drug-delivery system を用いて高吸収化したクルクミン180mg/日を、高血圧性心疾患患者に24週間内服して頂く二重盲検無作為化比較臨床試験を施行した。副作用などは認められず、プラセボに比較して高吸収クルクミンで血中BNP濃度上昇が有意に抑制されることを示した（Eur Heart J Open 2022）。さらに天然成分である[6]-ショーガオールやアンセリンが心不全発症増悪を抑制することも見出した。

Research Products

• [Journal Article] Anserine, a Histidine-Containing Dipeptide, Suppresses Pressure Overload-Induced Systolic Dysfunction by Inhibiting Histone Acetyltransferase Activity of p300 in Mice (2024)
  • Author(s): Sunagawa Yoichi、Tsukabe Ryosuke、Irokawa Yudai、Funamoto Masafumi、Suzuki Yuto、Yamada Miho、Shimizu Satoshi、Katanasaka Yasufumi、Hamabe-Horiike Toshihide、Kawase Yuto、Naruta Ryuya、Shimizu Kana、Mori Kiyoshi、Hosomi Ryota、Komiyama Maki、Hasegawa Koji、Morimoto Tatsuya
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 25 Issue: 4 Pages: 2344-2344
  • DOI: 10.3390/ijms25042344
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 6-Shogaol, an Active Component of Ginger, Inhibits p300 Histone Acetyltransferase Activity and Attenuates the Development of Pressure-Overload-Induced Heart Failure (2023)
  • Author(s): Kawase Yuto、Sunagawa Yoichi、Shimizu Kana、Funamoto Masafumi、Hamabe-Horiike Toshihide、Katanasaka Yasufumi、Shimizu Satoshi、Hawke Philip、Mori Kiyoshi、Komiyama Maki、Hasegawa Koji、Morimoto Tatsuya
  • Journal Title: Nutrients Volume: 15 Issue: 9 Pages: 2232-2232
  • DOI: 10.3390/nu15092232
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pyrazole-Curcumin Suppresses Cardiomyocyte Hypertrophy by Disrupting the CDK9/CyclinT1 Complex (2022)
  • Author(s): Funamoto Masafumi、Sunagawa Yoichi、Gempei Mai、Shimizu Kana、Katanasaka Yasufumi、Shimizu Satoshi、Hamabe-Horiike Toshihide、Appendino Giovanni、Minassi Alberto、Koeberle Andreas、Komiyama Maki、Mori Kiyoshi、Hasegawa Koji、Morimoto Tatsuya
  • Journal Title: Pharmaceutics Volume: 14 Issue: 6 Pages: 1269-1269
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics14061269
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multimerization of the GATA4 transcription factor regulates transcriptional activity and cardiomyocyte hypertrophic response (2022)
  • Author(s): Shimizu Satoshi、Sunagawa Yoichi、Hajika Naruto、Yorimitsu Natsumi、Katanasaka Yasufumi、Funamoto Masafumi、Miyazaki Yusuke、Sari Nurmila、Shimizu Kana、Hasegawa Koji、Morimoto Tatsuya
  • Journal Title: International Journal of Biological Sciences Volume: 18 Issue: 3 Pages: 1079-1095
  • DOI: 10.7150/ijbs.65664
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ANGPTL4 Expression Is Increased in Epicardial Adipose Tissue of Patients with Coronary Artery Disease (2022)
  • Author(s): Katanasaka Yasufumi、Saito Ayumi、Sunagawa Yoichi、Sari Nurmila、Funamoto Masafumi、Shimizu Satoshi、Shimizu Kana、Akimoto Takehide、Ueki Chikara、Kitano Mitsuru、Hasegawa Koji、Sakaguchi Genichi、Morimoto Tatsuya
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 11 Issue: 9 Pages: 2449-2449
  • DOI: 10.3390/jcm11092449
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ecklonia stolonifera Okamura Extract Suppresses Myocardial Infarction-Induced Left Ventricular Systolic Dysfunction by Inhibiting p300-HAT Activity (2022)
  • Author(s): Katagiri Takahiro、Sunagawa Yoichi、Maekawa Tatsuya、Funamoto Masafumi、Shimizu Satoshi、Shimizu Kana、Katanasaka Yasufumi、Komiyama Maki、Hawke Philip、Hara Hideo、Mori Kiyoshi、Hasegawa Koji、Morimoto Tatsuya
  • Journal Title: Nutrients Volume: 14 Issue: 3 Pages: 580-580
  • DOI: 10.3390/nu14030580
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of high-absorption curcumin for the prevention of hypertensive heart disease: a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical study (2022)
  • Author(s): Funamoto Masafumi、Sunagawa Yoichi、Katanasaka Yasufumi、Kato Toru、Funada Junichi、Ajiro Yoichi、Komiyama Maki、Akao Masaharu、Yasoda Akihiro、Yamakage Hajime、Satoh-Asahara Noriko、Wada Hiromichi、Ikeda Yasumasa、Morimoto Tatsuya、Hasegawa Koji
  • Journal Title: European Heart Journal Open Volume: 2 Issue: 5
  • DOI: 10.1093/ehjopen/oeac057
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Polyunsaturated Fatty Acids, EPA and DHA, Ameliorate Myocardial Infarction-induced Heart Failure by Inhibiting p300-HAT Activity in Rats (2022)
  • Author(s): Sunagawa Yoichi、Katayama Ayumi、Funamoto Masafumi、Shimizu Kana、Shimizu Satoshi、Nurmila Sari、Katanasaka Yasufumi、Miyazaki Yusuke、Hosomi Ryota、Hasegawa Koji、Morimoto Tatsuya
  • Journal Title: The Journal of Nutritional Biochemistry Volume: 106 Pages: 109031-109031
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2022.109031
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Study protocol to determine the effects of highly absorbable oral curcumin on the indicators of cognitive functioning: a double-blind randomised controlled trial (2022)
  • Author(s): Komiyama Maki、Ozaki Yuka、Wada Hiromichi、Yamakage Hajime、Satoh-Asahara Noriko、Kishimoto Atsuhiro、Katsuura Yasuhiro、Imaizumi Atsushi、Hashimoto Tadashi、Sunagawa Yoichi、Morimoto Tatsuya、Hasegawa Koji
  • Journal Title: BMJ Open Volume: 12 Issue: 9 Pages: e057936-e057936
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2021-057936
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Curcumin, an Inhibitor of p300-HAT Activity, Suppresses the Development of Hypertension-Induced Left Ventricular Hypertrophy with Preserved Ejection Fraction in Dahl Rats (2021)
  • Author(s): Sunagawa Yoichi、Funamoto Masafumi、Shimizu Kana、Shimizu Satoshi、Sari Nurmila、Katanasaka Yasufumi、Miyazaki Yusuke、Kakeya Hideaki、Hasegawa Koji、Morimoto Tatsuya
  • Journal Title: Nutrients Volume: 13 Issue: 8 Pages: 2608-2608
  • DOI: 10.3390/nu13082608
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A novel amorphous preparation improved curcumin bioavailability in healthy volunteers: a single-dose, double-blind, two-way crossover study. (2021)
  • Author(s): Sunagawa Y, Miyazaki Y, Funamoto M, Shimizu K, Shimizu S, Sari N, Katanasaka Y, Ito M, Ogawa T, Ozawa-Umeta H, Hasegawa K, Morimoto T
  • Journal Title: J Funct Foods Volume: 81 Pages: 104443-104443
  • DOI: 10.1016/j.jff.2021.104443
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Novel Curcumin Formulation, ASD-Cur, Suppressed the Development of Systolic Dysfunction After Myocardial Infarction in Rats. (2021)
  • Author(s): Takai H, Sunagawa Y, Funamoto M, Shimizu K, Shimizu S, Katanasaka Y, Miyazaki Y, Imaizumi A, Hashimoto T, Wada H, Hasegawa K, Morimoto T
  • Journal Title: Eur Cardiol Volume: 16
  • DOI: 10.15420/ecr.2021.16.po13
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Curcumin, an Inhibitor of p300-HAT Activity, Prevents Hypertension-induced Cardiac Hypertrophy with Preserved Systolic function in Dahl Rats (2022)
  • Author(s): Yoichi Sunagawa, Toshihide Hamabe-Horiike, Masafumi Funamoto, Yasufumi Katanasaka, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
  • Organizer: 29th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] GATA4 dimerization may be a target for heart failure therapy (2021)
  • Author(s): Satoshi Shimizu, Kodai Hara, Asami Hishiki, Yoichi Sunagawa, Yasufumi Katanasaka, Yusuke Miyazaki, Masafumi Funamoto, Nurmila Sari, Kana Shimizu, Koji Hasegawa, Hiroshi Hashimoto, Tatsuya Morimoto
  • Organizer: Basic Cardiovascular Sciences 2021
  • Int'l Joint Research