肺高血圧症におけるgp130依存性サイトカインシグナルの役割の解明
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21K08070
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
石橋 知彦 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (30722285)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
稲垣 薫克 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (20638366)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 肺動脈性肺高血圧症 / gp130 / CD4 T細胞 / IL-6 / サイトカイン / 肺高血圧症 / インターロイキン-6 |
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| Outline of Research at the Start |
肺動脈性肺高血圧症 (PAH) は厚生労働省指定難病であり、予後不良の疾患である。病因はいまだ不明であり、治療成績向上のためにも病態解明が不可欠である。本研究の目的は、免疫細胞がPAHの病態形成に果たす役割を明らかにすることであり、特に炎症性インターロイキン-6 (IL-6) の受容体であるgp130を介したシグナルの意義に着目をして解析を進める。細胞系統特異的にgp130を欠損させたマウスで肺高血圧症モデルを作製し、肺高血圧症病態および免疫細胞プロファイルの変化を解析する。将来的には、当センターが多数蓄積しているバイオバンク検体を用いた多層オミックス解析、新たなバイオマーカー探索などへの発展を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺動脈性肺高血圧症 (PAH) は厚生労働省指定難病であり予後不良の疾患である。病因はいまだ不明であり、治療成績向上のためにも病態解明が不可欠である。本研究の目的は、免疫細胞がPAHの病態形成に果たす役割を明らかにすることであり、特に炎症性サイトカインであるインターロイキン-6 (IL-6) の受容体を構成する分子である、glycoprotein 130 (gp130) を介したシグナルの意義に着目をして解析を進めている。
gp130をCD4 T細胞特異的に欠損させたマウスで肺高血圧症モデルを作成し、CD4陽性T細胞におけるgp130依存性サイトカインシグナルの役割を検討した。低酸素誘発性肺高血圧症 (HPH) モデルマウスに加えて、膠原病性肺高血圧症の病態をより反映するマウスとして我々が報告したプリスタン／低酸素負荷マウス (PriHxマウス; Mori H, Ishibashi T, et al. Circ J. 2020;84: 1163) においても、CD4 T細胞におけるgp130欠損させることにより、肺高血圧症病態が改善することを見出した。低酸素負荷により、肺のCD4 T細胞ではIL-6/gp130シグナル下流のSTAT3のリン酸化が生じ、リン酸化はCD4 T細胞でgp130を欠損させることにより抑制されたが、脾臓のCD4 T細胞では低酸素負荷によるSTAT3リン酸化は観察されず、低酸素に曝露された肺局所の現象であることが示唆された。マウスモデルを用いた解析に加えて、PAH患者におけるgp130依存性サイトカインシグナルの影響を検討するため、PAH患者の肺病理組織を用いた免疫組織学的解析も実施している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定どおり、(A) これまで一般的に用いられてきた低酸素誘発性肺高血圧症 (HPH) モデル、(B) 我々が確立したプリスタン/低酸素 (PriHx) モデルの2つ の肺高血圧症マウスモデルを使用して、gp130のCD4特異的欠損の肺高血圧症病態に対する影響の解析を進められている。また、PAH患者検体を用いた解析も進められている。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1) モデルマウスを用いた解析
CD4 T細胞特異的gp130欠損によるマウス肺高血圧症モデルの免疫細胞の動態について、さらに解析を進める。肺や脾臓以外の臓器における免疫細胞動体についても検討する。
(2) 患者検体を用いた解析
国立循環器病研究センターで集積している肺高血圧症患者の血清検体および末梢血単核球を用いて、動物モデルで病態形成に重要であると考えられたサイトカイ ンや免疫細胞がPAH患者では実際にどのように変化しているのかを解析する。患者肺の病理組織を用いた免疫組織学的検討を既に進めているが、症例数や解析対象分子を増やした解析を行う。
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Report
(2 results)
Research Products
(6 results)
