Clarification of the mechanism of severe heart failure via cardiac dopamine receptor
| Project/Area Number |
21K08098
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
山口 敏弘 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (50802394)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
東邦 康智 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10586481)
瀧本 英樹 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20709513)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | ドパミン受容体 / 心不全 / D1R / 小胞体ストレス / NF-kB / 不整脈 / 心筋細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者は先行研究で圧負荷モデルマウス及びヒト心不全の心臓組織の遺伝子発現を網羅的に解析し、いずれにおいても発現が著増する遺伝子としてドパミン受容体D1を同定し、同受容体(D1R)が心不全時の致死的不整脈に寄与していることを明らかとした。しかし、なぜ心不全時に心筋細胞D1Rの発現が増加するのか、また発現増加する心筋細胞の局在や特性は明らかとなっていない。本研究では、心不全時の心臓D1Rの発現制御機構と局在及び特性に着目することで、重症心不全のメカニズムの解明を目指す。本研究の成果は、心臓D1Rに関する新たな知見を加えるとともに、ドパミンシグナルを標的とした新規心不全治療法の開発に繋がると考える。
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は先行研究において、圧負荷モデルマウス及びヒト心不全の心臓組織の遺伝子発現を網羅的に解析し、いずれの種の心臓組織においても発現が著増する遺伝子としてドパミン受容体D1を同定するとともに、同受容体（D1R）が心不全時の致死的不整脈の発症に寄与していることを明らかとした。また、D1Rの発現増加は先行研究の１細胞RNAシーケンスで示したように、すべての心筋細胞で生じているわけではなく、限局的な細胞で生じていることも明らかとなった。しかし、心不全時の心臓D1Rが増加するのか、また発現増加する心筋細胞がどのように局在するのか、またその特性については明らかとなっていない。本研究では、心不全時の心臓D1Rの発現制御機構と局在及び特性に着目することで、重症心不全のメカニズムの解明を目指している。
本研究では、心不全時のD1Rの発現を制御する因子について、不全心を用いたDrd1 promoter領域のモチーフ解析により同定したNuclear factor-kappa B(NF-kB)に着目するとともに、心不全時に誘導されNF-kB pathwayを活性化することが既に知られている小胞体ストレスに着目し、解析を進めていくこととした。
本年度に実施した研究により、申請者らが用いているin vivoの実験系において、実際に不全心でDrd1の発現上昇及び心不全の重症度に相関して小胞体ストレスが増加していることが確認されるとともに、同不全心においてNF-kB pathwayが活性化が生じていることが確認された。また、in vitroの実験系により、Drd1の発現増加にNF-kB pathwayの活性化が寄与していることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
不全心を用いたDrd1 promoter領域のモチーフ解析により、心不全時のD1Rの発現制御因子として着目していたNF-kB pathwayの活性化について実験的に検証することに成功しており、おおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究については、引き続き、D1Rの発現制御機構にかかる研究を進めてきた研究分担者らと連携して研究を推進していく。
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Report
(2 results)
Research Products
(2 results)
