| Project/Area Number |
21K08128
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
小林 茂樹 山口大学, 医学部, 教授(連携講座) (90397993)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
矢野 雅文 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90294628)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | リアノジン受容体 / 心不全 / 不整脈 / ダントロレン / カルシウムハンドリング / 心室頻拍 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、心筋型リアノジン受容体(RyR2)を治療標的としたRyR2安定化治療(拡張期Ca2+漏出抑制)が、心不全・致死的不整脈に対する新たな包括的治療戦略となりうるかを実験的に証明するとともに、臨床的にもRyR2構造安定化→CaM解離抑制作用を有するダントロレンの心不全・重症不整脈に対する有効性を単施設オープンラベル介入試験や多施設共同二重盲検ランダム化比較試験により明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
【臨床研究】心疾患を有する心室頻拍症に対するダントロレンの安全確認試験（ダントロレンVT試験jRCTs061180078）: 本研究は、心不全を合併したガイドライン治療抵抗性の心室頻拍（ＶＴ）ストームに対する多施設、オープンラベルのダントロレン静注介入試験である。本研究にて、ダントロレンのVTストームに対する有効性が世界で初めて示された。その後も、連続７症例ダントロレン3mg/kg急速静注にてVTストームの停止を確認した。慢性心不全におけるダントロレンの予後および心室性不整脈に与える効果と安全性を評価する多施設ランダム化二重盲検試験（SHO-IN Trial：jRCTs061180059）は、医師主導型の21施設からなるダントロレン、プラセボによるRCTである。対象は左室駆出率40％未満の慢性心不全患者で、主要評価項目は、心血管死、心不全による入院、致死的不整脈による複合エンドポイントである（評価期間は2年）。目標症例数は300症例であり、2022年11月末に306例の登録が完了し、当該年度は、CRFデータの収集を行った。【基礎研究】マウス横行大動脈縮窄（TAC）心不全モデルでは、ダントロレンが心筋細胞のRyR2に結合し、RyR2四量体構造を安定化し、RyR2の修飾蛋白であるカルモジュリンの結合親和性を高め、RyR2からのCa2+漏出を抑制した。その結果、左室リモデリングや致死的不整脈が抑制され、予後が改善することを報告した。マウス心筋梗塞モデルにおいても、ダントロレンは、左室リモデリングと致死的不整脈を抑制し、予後を改善させた。さらに、TAC肥大心モデルにおいて、ダントロレンの心肥大抑制効果、左室弛緩障害抑制効果を報告した（Med.Sci.Innov. 70(1-2):7-17,2023.）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
臨床研究のSHO-IN Trialは、予定では、2022年3月までに、300症例の患者登録を行う予定であったが、2022年11月30日に300例の登録を終了した。登録が予定より、遅れた理由としては、予想より、エントリー基準を満たす候補患者 が少なかったためである。 基礎研究は、順調に進行した。
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| Strategy for Future Research Activity |
臨床研究のSHO-IN Trialは、現在試験薬投与中の評価期間である。キー・オープン
となるのは、２０２５年１月予定である。それまでの間、安全確認とＣＲＦによるデータ収集を行う。
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