| Project/Area Number |
21K08134
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
Endo Jin 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50398608)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | MARCH5 / フェロトーシス / ミトコンドリア / ドキソルビシン心筋傷害 / GPX4 / ドキソルビシン / 心毒性 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、心筋細胞におけるフェロトーシス細胞死にMARCH5がどのような役割を担い、さらにはDOXの心毒性にどのように寄与しているのか明らかにする。臨床で問題になるアントラサイクリン心筋症を対象にしているため、動物実験での検証が特に重要と考えられ、積極的に遺伝子改変動物の樹立・モデル動物の作成を進めていく予定である。
研究結果をもとに、MARCH5の活性を調節可能な薬剤を探索し、MARCH5を介したアントラサイクリン心筋症に対する新たな治療戦略の開発を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
In recent years, myocardial injury caused by anti-cancer drug therapy has attracted clinical attention. We have revealed that MARCH5, a molecule involved in mitochondrial quality control and functional control, plays a protective role in myocardial injury caused by the anti-cancer anthracycline drug; doxorubicin(DOX). MARCH5 controls the detoxification enzyme GPX4, reduces lipid peroxide accumulation in cardiomyocytes, and protects against ferroptosis cell death. MARCH5 myocardial-specific KO mice showed more pronounced cardiotoxicity caused by DOX than wild-type mice, and administration of a ferroptosis inhibitor restored cardiotoxicity to the same level as wild-type mice.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究によって、ミトコンドリアのエネルギー産生に伴う酸化ストレス・過酸化脂質の蓄積に対して、心臓では、MARCH5が恒常的に脂質過酸化によるフェロトーシスから心筋細胞を保護していることが示されました。また、DOXによる心筋傷害という、よりフェロトーシス細胞死が亢進した病的環境下でも、DOXへの抵抗性を制御する鍵分子として重要な役割を担っていることが明らかとなりました。
癌に対する化学療法は日々進化していますが、反面、抗がん剤による心筋障害は重篤な副作用としていまだ積極的な治療法がありません。今後、DOX心筋傷害に対する治療戦略としてMARCH5の活性化をめざした創薬展開が期待されます。
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