臨床予後予測に向けたiPS細胞由来心筋症モデルによる特発性拡張型心筋症の病態解明
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21K08135
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
藍 智彦 順天堂大学, 医学部, 教授 (00570128)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
牧山 武 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (30528302)
大野 聖子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (20610025)
森 周介 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (20362072)
山崎 大樹 国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 室長 (40467428)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2025: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | 心筋症 / z-ライン / TCAP / RBM20 / TTN / iPS細胞 / 遺伝子変異 / モデル / 拡張型心筋症 / 疾患遺伝子関連 / 遺伝子検査 / 機能実験 |
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| Outline of Research at the Start |
拡張型心筋症(DCM)は、心不全や突然死の原因疾患である。DCMの原因は遺伝子の変異によるとされている。DCMの遺伝子検査も実施されているが、原因遺伝子変異は、発見される遺伝子変異の約15％程度であり、多くの遺伝子変異の病的意義は不明である。本研究では、検出頻度の高いRBM20遺伝子に着目して、ヒトiPS細胞DCMモデルを用い、検出された遺伝子変異が、心筋細胞の働きに影響を及ぼすかを検証する。この研究の成果は、今後増加すると予測されるDCM遺伝子検査結果の解釈や予後予測に貢献すると期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトiPS細胞(iPSC)に様々な心筋症関連遺伝子変異を、ゲノム編集法を用いて組み込む作業を行っている。2022年度は、正常のヒトiPSCを用いて２次元心筋シートを作成し、電気的興奮（活動電位）やCa2+波の計測に成功した。2023年度は、拡張型心筋症の関連遺伝子として、RBM20遺伝子が制御する骨格タンパクタイチン(TTN)のアダプターの役割を担うTCAP遺伝子変異をヒトiPS細胞からノックアウトし、分化した心筋細胞でどのような影響が出るかを調査した。まず、新しく開発された二次元収縮計測装置で、収縮力を計測したところ、正常心筋細胞に比し、TCAP遺伝子をノックアウトした心筋細胞で収縮能の低下を認めた。また、Ca波を測定したところ、不整脈と同様の異常興奮波を認めた。以上より、TCAPを始めとする心筋Z-ラインに関連するタンパクは心筋症と関連すると考えられる。引き続き、RBM20、TCAPを始め様々な遺伝子の変異をiPSCに組み込んでいる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
COVID-19による実験室の閉鎖や使用制限、ウクライナ戦争、中東紛争などによる世界的な流通の混乱により、試薬や培地が入手できず、当初の予定より2-3年計画に遅延を生じている。
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| Strategy for Future Research Activity |
試薬や培地を入手し、実験を継続するしか方策はない。また、新しく発見したTCAP遺伝子異常は、拡張型心筋症の関連遺伝子であり、また比較的ゲノム編集が行いやすく、RBM20の変異を組み込む作業を続けながら実験を遂行していく。
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Report
(3 results)
Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Increased CaV1.2 late current by a CACNA1C p.R412M variant causes an atypical Timothy syndrome without syndactyly.2022
Author(s)
Ozawa J, Ohno S, Melgari D, Wang Q, Fukuyama M, Toyoda F, Makiyama T, Yoshinaga M, Suzuki H, Saitoh A, Ai T, Horie M.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 12
Issue: 1
Pages: 18984-18984
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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