脂質代謝関連分子ANGPTL4による肺線維症の病態解明と新規治療戦略の確立

• Project/Area Number: 21K08162
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 北畠 正大 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (60457588)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上羽 悟史 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 准教授 (00447385) ; 本津 茂人 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (90458034)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 肺線維症 / ANGPTL4 / 線維芽細胞 / TGF-beta / シングルセル遺伝子発現解析 / 線維化

Outline of Research at the Start

特発性肺線維症は不可逆的に肺の線維化が進行する予後不良の難治性疾患であり、診断時からの平均生存期間は5年に満たない。喫煙などによる肺の慢性的な炎症反応によって生じる組織障害と、その修復・治癒過程における細胞外マトリックスの過剰な合成・蓄積が線維化を引き起こし、最終的に機能障害をきたすと考えられているが、その病態は未解明な点が多く、症状を改善させる新規治療薬の開発が望まれている。本研究は、活性化線維芽細胞が産生する脂質代謝関連分子ANGPTL4に着目し、ANGPTL4産生機構ならびに線維化に与える影響を明らかにし、肺線維症の病態を明らかにすることを目的として実施する。

Outline of Annual Research Achievements

特発性肺線維症 (IPF) は、不可逆的に線維化が進行する予後不良の難治性疾患である。喫煙などによる肺の慢性的な炎症反応によって生じる組織障害と、その修復・治癒過程における細胞外マトリックスの過剰な合成・蓄積が線維化を引き起こし、最終的に機能障害をきたす。しかし、その病態は未解明な点が多く、症状を改善させる新規治療薬の開発が強く望まれている。
本研究は、IPF患者の肺の線維化領域の線維芽細胞は非線維化領域の線維芽細胞と比較して、脂質代謝関連分子Angiopoietin-like 4 (ANGPTL4) を高発現することに着目し、ANGPTL4産生機構ならびに線維化に与える影響から肺線維症の病態を明らかにし、ANGPTL4を標的とした肺線維症の診断・治療法の開発に向けた基盤を確立することを目的とした。
肺線維芽細胞において、ANGPTL4は線維化誘導のマスターレギュレーターであるトランスフォーミング増殖因子（TGF-beta）によって発現が誘導され、細胞外マトリックスの構成成分であるI型コラーゲンの産生や筋線維芽細胞マーカーの発現制御に関与することを明らかにした。ブレオマイシン誘導性の肺線維症マウスモデルにおいても、ANGPTL4は肺線維芽細胞に選択的に早期に誘導され、ANGPTL4を欠損させることで、同モデルにおけるコラーゲン産生が低下し、病態が改善することを明らかにした。
以上の結果から、ANGPTL4は肺線維症の発症過程の早期に発現誘導される増悪因子であることが示され、今後の診断・治療法の有望な標的であることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Transition of Antibody Titers after SARS-CoV-2 mRNA Vaccination in Japanese Healthcare Workers (2023)
  • Author(s): Kitabatake Masahiro、Ouji-Sageshima Noriko、Sonobe Shota、Furukawa Ryutaro、Konda Makiko、Hara Atsushi、Aoki Hiroyasu、Suzuki Yuki、Imakita Natsuko、Nakano Akiyo、Fujita Yukio、Shichino Shigeyuki、Nakano Ryuichi、Ueha Satoshi、Kasahara Kei、Muro Shigeo、Yano Hisakazu、Matsushima Kouji、Ito Toshihiro
  • Journal Title: Japanese Journal of Infectious Diseases Volume: 76 Issue: 1 Pages: 72-76
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2022.041
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • Year and Date: 2023-01-31
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Angiopoietin-like 4 is a critical regulator of fibroblasts during pulmonary fibrosis development (2023)
  • Author(s): Shoichiro Saito, Masahiro Kitabatake, Noriko Ouji-Sageshima, Tatsuro Ogawa, Akihisa Oda, Tomoko Nishimura, Tatsuki Nishioka, Satoki Fushimi, Atsushi Hara, Shigeyuki Shichino, Makiko Kumamoto, Shigeto Hontsu, Takeshi Kawaguchi, Satoshi Ueha, Noriyoshi Sawabata, Shigeo Muro, Kouji Matsushima, Toshihiro Ito
  • Journal Title: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology Volume: - Issue: 3 Pages: 328-339
  • DOI: 10.1165/rcmb.2022-0304oc
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs 4 Regulates Pulmonary Vascular Hyperpermeability through Destruction of Glycocalyx in Acute Respiratory Distress Syndrome (2023)
  • Author(s): Konda Makiko、Kitabatake Masahiro、Ouji-Sageshima Noriko、Tonomura Rei、Furukawa Ryutaro、Sonobe Shota、Terada-Ikeda Chiyoko、Takeda Maiko、Kawaguchi Masahiko、Ito Toshihiro
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 24 Issue: 22 Pages: 16230-16230
  • DOI: 10.3390/ijms242216230
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The critical role of the histone modification enzyme SETDB2 in the pathogenesis of acute respiratory distress syndrome (2023)
  • Author(s): Sonobe Shota、Kitabatake Masahiro、Hara Atsushi、Konda Makiko、Ouji-Sageshima Noriko、Terada-Ikeda Chiyoko、Furukawa Ryutaro、Imakita Natsuko、Oda Akihisa、Takeda Maiko、Takamura Shiki、Inoue Satoki、Kunkel Steven L.、Kawaguchi Masahiko、Ito Toshihiro
  • Journal Title: Shock Volume: 60 Issue: 1 Pages: 137-145
  • DOI: 10.1097/shk.0000000000002145
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] TAS-Seq is a robust and sensitive amplification method for bead-based scRNA-seq. (2022)
  • Author(s): Shichino S, Ueha S, Hashimoto S, Ogawa T, Aoki H, Wu B, Chen CY, Kitabatake M, Ouji-Sageshima N, Sawabata N, Kawaguchi T, Okayama T, Sugihara E, Hontsu S, Ito T, Iwata Y, Wada T, Ikeo K, Sato TA, Matsushima K.
  • Journal Title: Commun Biol Volume: 5 Issue: 1 Pages: 602-602
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03536-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Alveolar macrophages instruct CD8+ T cell expansion by antigen cross-presentation in lung. (2022)
  • Author(s): Kawasaki T, Ikegawa M, Yunoki K, Otani H, Ori D, Ishii KJ, Kuroda E, Takamura S, Kitabatake M, Ito T, Isotani A, Kawai T.
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 41 Issue: 11 Pages: 111828-111828
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111828
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Persimmon-derived tannin has antiviral effects and reduces the severity of infection and transmission of SARS-CoV-2 in a Syrian hamster model (2021)
  • Author(s): Furukawa Ryutaro、Kitabatake Masahiro、Ouji-Sageshima Noriko、Suzuki Yuki、Nakano Akiyo、Matsumura Yoko、Nakano Ryuichi、Kasahara Kei、Kubo Kaoru、Kayano Shin-ichi、Yano Hisakazu、Ito Toshihiro
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 23695-23695
  • DOI: 10.1038/s41598-021-03149-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Olig2-astrocytes express neutral amino acid transporter SLC7A10 (Asc-1) in the adult brain (2021)
  • Author(s): Kouko Tatsumi, Kaoru Kinugawa, Ayami Isonishi, Masahiro Kitabatake, Hiroaki Okuda, Shoko Takemura, Tatsuhide Tanaka, Eiichiro Mori & Akio Wanaka
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 14 Issue: 1 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00874-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Human Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Elastase-Induced Emphysema in Mice by Mesenchymal-Epithelial Transition. (2021)
  • Author(s): Fujioka N, Kitabatake M, Ouji-Sageshima N, Ibaraki T, Kumamoto M, Fujita Y, Hontsu S, Yamauchi M, Yoshikawa M, Muro S, Ito T.
  • Journal Title: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis Volume: 8 Pages: 2783-2793
  • DOI: 10.2147/copd.s324952
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Angiopoietin-like 4 is a critical mediatorfor fibroblast activation in pulmonary fibrosis (2023)
  • Author(s): Masahiro Kitabatake, Noriko Ouji-Sageshima, Atsushi Hara, Akihisa Oda, Shigeyuki Shichino, Satoshi Ueha, Kouji Matsushima, and Toshihiro Ito
  • Organizer: 第52日本免疫学会学術集会
• [Presentation] 肺線維症の病態制御因子としてのAngiopoietin-like 4の役割 (2023)
  • Author(s): 齊藤正一郎、北畠正大、王寺典子、古川龍太郎、西村知子、本津 茂人、川口 剛史、澤端 章好、室 繁郎、伊藤 利洋
  • Organizer: 第62日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] Angiopoietin-like 4は肺線維症の病態を制御する―肺線維症患者肺検体とマウスモデルでの解析 (2022)
  • Author(s): 齊藤正一郎、北畠正大、王寺典子、古川龍太郎、西村知子、本津茂人、川口剛史、澤端章好、室繁郎、伊藤利洋
  • Organizer: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] Transition of antibody titers after the SARS-CoV-2 mRNA vaccine in Japanese healthcare workers. (2022)
  • Author(s): Masahiro Kitabatake, Noriko Ouji-Sageshima, Ryutaro Furukawa, Atsushi Hara, Toshihiro Ito
  • Organizer: 第51回日本免疫学会総会・学術集会
• [Presentation] Angiopoietin like 4 plays a critical role in the development of pulmonary fibrosis (2021)
  • Author(s): Masahiro Kitabatake, Shoichiro Saito, Noriko Ouji-Sageshima, Akihisa Oda, Atsushi Hara, Tatsuro Ogawa, Shigeyuki Shichino, Satoshi Ueha, Kouji Matsushima, Toshihiro Ito.
  • Organizer: 第50回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] HLA-F as a new target molecule for cancer immunotherapy of colon cancer (2021)
  • Author(s): Noriko Ouji-sageshima, Masahiro Kitabatake, Ryutaro Furukawa, Toshihiro Ito.
  • Organizer: 第50回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Persimmon-derived tannin has antiviral effects in a Syrian hamster model of SARS-CoV-2 infection (2021)
  • Author(s): Ryutaro Furukawa, Noriko Ouji Sageshima, Masahiro Kitabatake, Toshihiro Ito
  • Organizer: 第50回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Histone modification enzyme SET domain bifurcated 2 (Setdb2) contributes to the pathogenesis of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in murine model (2021)
  • Author(s): Shota Sonobe, Masahiro Kitabatake, Atsushi Hara, Makiko Konda, Ryutaro Furukawa, Tomoko Nishimura, Noriko Ouji-Sagaeshima, Shiki Takamura, Toshihiro Ito.
  • Organizer: 第50回日本免疫学会学術集会