脂質代謝関連分子ANGPTL4による肺線維症の病態解明と新規治療戦略の確立

• Project/Area Number: 21K08162
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 北畠 正大 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (60457588)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上羽 悟史 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 准教授 (00447385) ; 本津 茂人 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (90458034)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 肺線維症 / ANGPTL4 / TGF-beta / シングルセル遺伝子発現解析 / 線維化

Outline of Research at the Start

特発性肺線維症は不可逆的に肺の線維化が進行する予後不良の難治性疾患であり、診断時からの平均生存期間は5年に満たない。喫煙などによる肺の慢性的な炎症反応によって生じる組織障害と、その修復・治癒過程における細胞外マトリックスの過剰な合成・蓄積が線維化を引き起こし、最終的に機能障害をきたすと考えられているが、その病態は未解明な点が多く、症状を改善させる新規治療薬の開発が望まれている。本研究は、活性化線維芽細胞が産生する脂質代謝関連分子ANGPTL4に着目し、ANGPTL4産生機構ならびに線維化に与える影響を明らかにし、肺線維症の病態を明らかにすることを目的として実施する。

Outline of Annual Research Achievements

特発性肺線維症 (IPF) は、不可逆的に線維化が進行する予後不良の難治性疾患である。喫煙などによる肺の慢性的な炎症反応によって生じる組織障害と、その修復・治癒過程における細胞外マトリックスの過剰な合成・蓄積が線維化を引き起こし、最終的に機能障害をきたすと考えられている。しかし、その病態は未解明な点が多く、症状を改善させる新規治療薬の開発が強く望まれている。
本研究は、IPF患者の肺の線維化領域の線維芽細胞は非線維化領域の線維芽細胞と比較して、脂質代謝関連分子Angiopoietin-like 4 (ANGPTL4) を高発現することに着目し、ANGPTL4産生機構ならびに線維化に与える影響から肺線維症の病態を明らかにし、ANGPTL4を標的とした肺線維症の診断・治療法の開発に向けた基盤を確立することを目的とする。
肺線維芽細胞において、ANGPTL4は線維化誘導のマスターレギュレーターであるトランスフォーミング増殖因子（TGF-beta）の刺激によって、細胞外マトリックスの構成成分であるI型コラーゲンの産生よりも早期に誘導されることを明らかにした。ブレオマイシン投与による肺線維症マウスモデルにおいても、ANGPTL4は線維化誘導の早期に一過性に発現誘導されることを明らかにした。また、ANGPTL4欠損マウスにおける同モデルの病態を解析し、ANGPTL4の欠損は肺の線維化ならびにコラーゲン産生を低下させ、病態を改善させることを明らかにした。以上の結果から、ANGPTL4は肺線維症の発症過程の早期に発現誘導される増悪因子であることが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

肺線維症動物モデルにおいて、ANGPTL4は線維化誘導の早期に活性化線維芽細胞から産生される病態増悪化因子であることを明らかにできたことから、おおむね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

肺線維症の病態モデルにおいて、ANGPTL4はどのような状態の線維芽細胞から産生されるかを明らかにするために、ANGPTL4発現細胞の性質をシングルセル遺伝子発現解析の表現系などから解析する。また、ANGPTL4は線維症の増悪因子と考えられることから、肺線維芽細胞におけるANGPTL4の発現をsiRNAなどにより制御し、病態増悪化の機序を検討する。

Research Products

• [Journal Article] Transition of Antibody Titers after SARS-CoV-2 mRNA Vaccination in Japanese Healthcare Workers (2023)
  • Author(s): Kitabatake Masahiro、Ouji-Sageshima Noriko、Sonobe Shota、Furukawa Ryutaro、Konda Makiko、Hara Atsushi、Aoki Hiroyasu、Suzuki Yuki、Imakita Natsuko、Nakano Akiyo、Fujita Yukio、Shichino Shigeyuki、Nakano Ryuichi、Ueha Satoshi、Kasahara Kei、Muro Shigeo、Yano Hisakazu、Matsushima Kouji、Ito Toshihiro
  • Journal Title: Japanese Journal of Infectious Diseases Volume: 76 Issue: 1 Pages: 72-76
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2022.041
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • Year and Date: 2023-01-31
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TAS-Seq is a robust and sensitive amplification method for bead-based scRNA-seq. (2022)
  • Author(s): Shichino S, Ueha S, Hashimoto S, Ogawa T, Aoki H, Wu B, Chen CY, Kitabatake M, Ouji-Sageshima N, Sawabata N, Kawaguchi T, Okayama T, Sugihara E, Hontsu S, Ito T, Iwata Y, Wada T, Ikeo K, Sato TA, Matsushima K.
  • Journal Title: Commun Biol Volume: 5 Issue: 1 Pages: 602-602
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03536-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Alveolar macrophages instruct CD8+ T cell expansion by antigen cross-presentation in lung. (2022)
  • Author(s): Kawasaki T, Ikegawa M, Yunoki K, Otani H, Ori D, Ishii KJ, Kuroda E, Takamura S, Kitabatake M, Ito T, Isotani A, Kawai T.
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 41 Issue: 11 Pages: 111828-111828
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111828
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Persimmon-derived tannin has antiviral effects and reduces the severity of infection and transmission of SARS-CoV-2 in a Syrian hamster model (2021)
  • Author(s): Furukawa Ryutaro、Kitabatake Masahiro、Ouji-Sageshima Noriko、Suzuki Yuki、Nakano Akiyo、Matsumura Yoko、Nakano Ryuichi、Kasahara Kei、Kubo Kaoru、Kayano Shin-ichi、Yano Hisakazu、Ito Toshihiro
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 23695-23695
  • DOI: 10.1038/s41598-021-03149-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Olig2-astrocytes express neutral amino acid transporter SLC7A10 (Asc-1) in the adult brain (2021)
  • Author(s): Kouko Tatsumi, Kaoru Kinugawa, Ayami Isonishi, Masahiro Kitabatake, Hiroaki Okuda, Shoko Takemura, Tatsuhide Tanaka, Eiichiro Mori & Akio Wanaka
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 14 Issue: 1 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00874-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Human Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Elastase-Induced Emphysema in Mice by Mesenchymal-Epithelial Transition. (2021)
  • Author(s): Fujioka N, Kitabatake M, Ouji-Sageshima N, Ibaraki T, Kumamoto M, Fujita Y, Hontsu S, Yamauchi M, Yoshikawa M, Muro S, Ito T.
  • Journal Title: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis Volume: 8 Pages: 2783-2793
  • DOI: 10.2147/copd.s324952
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Angiopoietin-like 4は肺線維症の病態を制御する―肺線維症患者肺検体とマウスモデルでの解析 (2022)
  • Author(s): 齊藤正一郎、北畠正大、王寺典子、古川龍太郎、西村知子、本津茂人、川口剛史、澤端章好、室繁郎、伊藤利洋
  • Organizer: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] Transition of antibody titers after the SARS-CoV-2 mRNA vaccine in Japanese healthcare workers. (2022)
  • Author(s): Masahiro Kitabatake, Noriko Ouji-Sageshima, Ryutaro Furukawa, Atsushi Hara, Toshihiro Ito
  • Organizer: 第51回日本免疫学会総会・学術集会
• [Presentation] Angiopoietin like 4 plays a critical role in the development of pulmonary fibrosis (2021)
  • Author(s): Masahiro Kitabatake, Shoichiro Saito, Noriko Ouji-Sageshima, Akihisa Oda, Atsushi Hara, Tatsuro Ogawa, Shigeyuki Shichino, Satoshi Ueha, Kouji Matsushima, Toshihiro Ito.
  • Organizer: 第50回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] HLA-F as a new target molecule for cancer immunotherapy of colon cancer (2021)
  • Author(s): Noriko Ouji-sageshima, Masahiro Kitabatake, Ryutaro Furukawa, Toshihiro Ito.
  • Organizer: 第50回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Persimmon-derived tannin has antiviral effects in a Syrian hamster model of SARS-CoV-2 infection (2021)
  • Author(s): Ryutaro Furukawa, Noriko Ouji Sageshima, Masahiro Kitabatake, Toshihiro Ito
  • Organizer: 第50回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Histone modification enzyme SET domain bifurcated 2 (Setdb2) contributes to the pathogenesis of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in murine model (2021)
  • Author(s): Shota Sonobe, Masahiro Kitabatake, Atsushi Hara, Makiko Konda, Ryutaro Furukawa, Tomoko Nishimura, Noriko Ouji-Sagaeshima, Shiki Takamura, Toshihiro Ito.
  • Organizer: 第50回日本免疫学会学術集会