| Project/Area Number |
21K08189
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 肺癌 / 低酸素 / アシドーシス / 上皮間葉転換 / マイトファジー / アジスロマイシン / フェノフィブラート / E-カドヘリン / 乳酸 |
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| Outline of Research at the Start |
癌細胞は低酸素、低栄養、アシドーシスなどの環境ストレスに適応して生存しているが、アシドーシスに対する適応機序については不明な点が多い。本研究課題ではアシドーシスが肺癌細胞の浸潤と転移に与える影響とその制御法を検討するために、低酸素曝露による上皮間葉転換 (Epithelial mesenchymal transition: EMT)を介した肺癌細胞の浸潤と転移におけるアシドーシスの役割を明らかにする。予備実験においては肺癌細胞の低酸素曝露によるEMTがアシドーシスの中和によりほぼ完全に抑制されたことから、アシドーシス制御による低酸素曝露EMTの抑制法の開発を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
We investigated the effect of hypoxic acidosis on epithelial mesenchymal transition (EMT) in lung cancer cells. We found that exposure of lung cancer cells to hypoxia caused EMT; however, it was almost completely inhibited by neutralization of acidic pH in medium. The mechanisms by which acidosis enhanced hypoxia-induced EMT included the reduction of E-cadherin protein, which was caused by decreased production of E-cadherin mRNA and increased degradation of E-cadherin protein via its ubiquitination. We also found that the azithromycin, a macrolide antibiotic, reduced lung cancer cell survival under hypoxic conditions by interfering with the efficient removal of damaged mitochondria through mitophagy inhibition. Finally, we found that fenofibrate, an anti-hyperlipidemic drug, attenuated cisplatin cytotoxicity to lung cancer cells by enhancing the antioxidant defense system through activation of nuclear factor erythroid 2 related factor 2.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
腫瘍内部の低酸素は肺癌細胞の浸潤、転移や進行を促進する要因であるが、その対処法として低酸素に伴うアシドーシス是正による上皮間葉転換の抑制や抗菌薬であるアジスロマイシンによるマイトファジー抑制によるアポトーシスの誘導が有効であると考えられた。また脂質異常症治療薬であるフェノフィブラートがシスプラチンに対する治療抵抗性を亢進させる可能性が考えられた。
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