| Project/Area Number |
21K08239
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | COMMD5 / HCaRG / 急性腎障害 / 慢性腎臓病 / 尿細管上皮バリア / 尿細管上皮の完全性 / E-cadherin / オートファジー / E-カドヘリン / Epithelial integrity / レトリーバー複合体 / 上皮細胞バリア / マイトファジー |
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| Outline of Research at the Start |
COMMD5は、障害を受けた腎臓の尿細管上皮細胞の再生を促し、急性腎障害後の腎機能を改善させる働きのある遺伝子である。本研究は、COMMD5の上皮細胞間構造の安定化作用に着目し、腎臓の尿細管上皮バリアの恒常性維持機構を明らかにし、新たなる腎臓病に対する治療法の開発を目的としている。計画している研究項目は、① COMMD5によるE-cadherinを介した細胞間構造の安定化メカニズムの解明、② 遺伝子改変動物を用いた急性腎障害モデルにおけるCOMMD5の腎保護効果と尿細管上皮バリアの役割、③ 腎臓病に対する治療薬としての分解耐性膜透過性COMMD5合成タンパクの可能性、を検証する事である。
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| Outline of Final Research Achievements |
COMMD5/HCaRG is highly expressed in renal proximal tubules (PTs), where it controls cell differentiation. We assessed its role in cisplatin-induced acute kidney injury and chronic kidney disease progression using transgenic mice in which COMMD5 is overexpressed in the PTs. Cisplatin caused the accumulation of damaged mitochondria and cellular waste in PTs, thus increasing the apoptosis. COMMD5 effectively protected PTs from cisplatin nephrotoxicity, thus alleviating acute renal dysfunction and chronic renal fibrosis. Mechanistically, excessive damages by drug treatment led to impaired autophagy flux through an increased burden on the autophagy/lysosome degradation system in PTs, and autophagic elimination of damaged mitochondria and cellular waste was compromised. COMMD5 reduced mitochondrial dysfunction and increased autophagy flux by alleviating damages through maintaining tubular epithelial barrier. Increasing COMMD5 is proposed as a new protective strategy against kidney diseases.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
上皮細胞は、生体内の内部環境と外部環境を隔て、生体の恒常性を維持する役割を担っている。本研究では、COMMD5/HCaRGが、細胞内膜タンパク輸送体を形成し、尿細管上皮細胞の完全性維持に必要な細胞間構造の構成タンパク質などの発現を調整し、腎障害の発症と進展を抑制していることが示唆された。現在、日本の血液透析患者数は、2017年に33万人を超えて増加の一途をたどっており、年間1兆6000億円に上ると推計される医療費も社会的問題となっている。今後、COMMD5を標的とした新たな腎臓病の治療法や予防法へと応用でき、透析導入患者を減らし、医療費の削減へ繋がると期待される。
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