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フロント阻害薬ジスルフィラムによるマクロファージ阻害を介した糖尿病腎線維化の抑制

Research Project

Project/Area Number 21K08240
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 53040:Nephrology-related
Research InstitutionNippon Medical School

Principal Investigator

遠藤 陽子  日本医科大学, 医学部, 非常勤講師 (70755082)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 清水 章  日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (00256942)
遠田 悦子  日本医科大学, 医学部, 教授 (00589327)
中村 元信  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40459524)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Keywords糖尿病性腎臓病 / マクロファージ / FROUNT / Disulfiram / 間質線維化・尿細管萎縮
Outline of Research at the Start

糖尿病による腎障害では線維化・尿細管萎縮(IFTA)が起こり、腎不全に至ります。IFTAが進行する原因の一つとして、血液中のマクロファージが腎臓へ浸潤し、腎臓線維化の促進に働くことが挙げられています。そこで、私たちはマクロファージの活性に関連するFROUNTと、FROUNTを抑制する処方薬のDSFに着目しました。DSFがマクロファージを抑制することで、糖尿病でのIFTAを抑制、腎不全への進行を止められると考えています。糖尿病モデル動物をDSF投与群と非投与群とに分け、その腎臓や血液・尿を検査し、マクロファージ抑制、IFTA抑制、腎機能保持が出来るのかを明らかとします。

Outline of Annual Research Achievements

糖尿病患者さんの腎障害においては、糸球体障害からの糖尿病性腎症を発症することもあり、間質線維化・尿細管萎縮(IFTA)から腎機能低下へとつながる病態が注目されている。腎臓は障害を受けると、浸潤したマクロファージを介して、IFTAが進行する。マクロファージの遊走に関わるケモカインレセプターの促進因子FROUNTの阻害薬として見出された既存薬Disulfiram (DSF)を、腎障害を確認した糖尿病モデルラットに投与した。ラットから、尿、血液、臓器検体、活性を保った状態の尿細管を回収した。尿においてはアルブミン尿を押さえる効果を確認したが、尿細管障害マーカーについては、抑制効果は確認できなかった。腎組織検体では、組織学的に、間葉系のマーカーから尿細管間質障害(線維化)を抑制する効果を確認している。マクロファージの浸潤についても調節されていることを確認した。線維化抑制のメカニズムについて、炎症や線維化を惹起するサイトカインの測定を行っている。DSF投与による尿細管機能の変化について、イオンチャンネルの活性化の実験から検討し、こちらは尿細管機能の低下が無いことを確認した。マクロファージについて、尿細管上皮細胞との共培養により、上皮間葉転換を抑制することを確認した。
また、DSF長期投与による他臓器への影響について、血液や組織から検討したが、これまでの所、臓器毒性は確認されていない。
現在は、FROUNT欠損動物の糖尿病モデル作成と、ストレプトゾトシンの投与方法の条件検討を行っている

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

尿検体から、尿細管障害マーカーの変化が無く、新しいマーカーの検索を引き続き行っているが、該当するものが見つかっていない。
FROUNT欠損動物の糖尿病モデルの作成が順調ではない。

Strategy for Future Research Activity

線維化抑制のメカニズムについて、サイトカインの測定を続ける。
尿の尿細管障害マーカーの検索は、網羅的な物質の解析(質量分析や蛋白分析など)を行う。
FROUNT欠損動物を動物種から検討したうえで、糖尿病モデルの作成方法も検討する。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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