ループス腎炎における補体副経路の役割解明と治療への応用

• Project/Area Number: 21K08274
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 金 恒秀 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (40745238)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 水野 正司 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (20303638) ; 鈴木 康弘 名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (20584676) ; 石本 卓嗣 愛知医科大学, 医学部, 教授 (00534835) ; 福井 聡介 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (90896060)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: SLE / ループス腎炎 / 補体副経路 / 補体制御因子 / 抗補体薬

Outline of Research at the Start

ループス腎炎は全身性エリテマトーデスに伴う主要な臓器障害で、近年の免疫抑制療法によっても未だ多数の患者が末期腎不全に陥っている。自然免疫の一部である補体はループス腎炎の病態に深く関わっており、新たな治療標的になると期待されている。本研究では、ループス腎炎における補体（副経路）の病態への関わりを、活性系の抑制および制御系の増強の二つのアプローチで解明し、新たな治療法の提示を行う。

Outline of Annual Research Achievements

全身性エリテマトーデス(SLE)は多臓器に影響を及ぼす全身性の疾患である。ループス腎炎は近年の免疫抑制療法によっても予後は大きく改善したが、未だ多数の患者が末期腎不全に陥っている。自然免疫の一部である補体はSLEの病態に関わっていることは古くから知られており、新たな治療標的になると期待されている。本研究は、ループス腎炎における補体、特に副経路の病態への関わりを、①補体副経路活性系の抑制および②補体副経路制御系の増強の二つのアプローチで解明することが目的である。
①に関しては、自然発症ループス腎炎マウス(MRL/lpr マウス）に対して補体副経路活性系の抑制を行った群において生存率や尿所見が予想に反して有意に悪化を認め、病理組織の作成・免疫染色などの解析を継続して行い、補体副経路の抑制がSLEの病態にどのように関与するのかを解明していく。
②に関しては、補体副経路の制御異常のあるマウスに対してループス腎炎の誘導をイミキモド及びプリスタンを用いて行い、野生型とH因子遺伝子変異マウスを比較している。イミキモドに関しては当初フェノタイプが軽度で有意な差を認めていなかったが、薬剤投与量の調整によって肺胞出血や高度貧血など重症度が上がってきているため、マウスの数を増やすことで両群間に有意差がつくことが予測される。また、並行してプリスタン投与によるSLEモデルを開始することでより補体制御因子であるH因子の異常が病態へどのように関与しているかを明確にすることができる。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

人員の確保がCOVID-19の影響で当初の予定よりも2022年度も半年ほど遅れてしまい、昨年度の遅れを挽回できなかったことが主な原因である。また、動物実験室の改修に伴い、マウス飼育数の制限がかかったことも一因である。

Strategy for Future Research Activity

人員及び動物飼育室の問題が解決したため、令和5年度は補体副経路活性系の抑制について、病理組織標本で免疫染色などの解析を行い、補体副経路の抑制がSLEの病態にどのように関与するのかの解明が大きく進むことが見込まれる。