| Project/Area Number |
21K08276
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
高畠 義嗣 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (30403075)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
猪阪 善隆 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00379166)
酒井 晋介 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (60817360)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | MondoA / 近位尿細管 / 虚血再灌流 / オートファジー / ミトコンドリア / Rubicon / リソソーム / Mondo |
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| Outline of Research at the Start |
Mondo は、オートファジーを制御するだけでなく、脂肪滴合成やリポファジーを介して、腎のエネルギー代謝を制御する主たる因子であるという仮説をもとに、尿細管におけるMondoの役割を、種々の遺伝子改変マウスを用いて明らかにし、将来的にはオートファジーをターゲットとした薬剤の開発への道筋をつけることを目標とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
近位尿細管オートファジーは急性腎障害（AKI）のみならずAKI後の慢性腎障害（CKD）(AKI to CKD)への進展を抑制する。したがってオートファジーを亢進させることがAKIあるいはAKI to CKDの治療法の候補となる。しかしこれらの病態におけるオートファジーはリソソームストレス等の要因により停滞しがちであり、過剰なオートファジーの誘導は却って腎傷害を増悪させる。そのため、オートファジー制御因子の詳細な解明が必要である。そこで本研究ではオートファジーを制御する転写因子MondoAに注目した。MondoAあるいはその下流因子であるTXNIPの発現は虚血再灌流 (I/R)直後に低下し、その後再上昇した。次にMondoAの近位尿細管特異的ノックアウト (KO) マウスを用い、I/R 腎におけるMondoAの役割について検討した。KOマウスのI/R腎では、組織傷害の増悪、ミトコンドリア機能障害、電子顕微鏡にてオートリソソーム数の減少が観察された。さらにMondoA KO培養近位尿細管細胞を樹立し、低酸素・再酸素化におけるオートファジー活性を評価したところKO細胞で低下がみられ、ミトコンドリア膜電位が低下した。KO細胞はオートファジー抑制遺伝子であるRubiconの発現上昇がみられたことから、Rubicon・MondoAダブルノックダウン培養細胞を樹立し、低酸素・再酸素化を行ったところ、KO細胞で低下したオートファジー活性の改善がみられた。MondoA・Rubiconの近位尿細管特異的ノックアウト (DKO) マウスを作成し、I/Rによる腎組織傷害を確認したところ、野生型マウスと同程度の改善がみられた。以上よりMondoAは近位尿細管においてRubiconの発現を制御することでオートファジー活性を維持し、腎保護的に作用することが示唆された。
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