| Project/Area Number |
21K08279
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
内海 仁志 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (80815655)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
澁谷 正樹 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (40865002)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 慢性腎臓病 / 糸球体足細胞 / 小胞体ストレス / リアノジン受容体 / RyR安定化薬 |
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| Outline of Research at the Start |
小胞体（ER）ストレスにより糸球体足細胞が傷害され、尿蛋白の増加・糸球体硬化・不可逆的な腎機能低下が生じ、慢性腎臓病（CKD）が進展し末期腎不全に至る。
足細胞ER上において、リアノジン受容体（RyR2）の安定化によりERからのカルシウム（Ca）漏出を抑制すると、ERストレスが軽減され足細胞の傷害が減少し、CKDの進展を抑制できると考えられる。
本研究では、足細胞ER上のRyR2を標的としたCKDの新規治療法を開発する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
小胞体（ER）は細胞内のタンパク質組み立て工場であり、細胞内カルシウムイオン（Ca）制御は重要な役割を果たす。細胞に過度のストレスがかかると、ER内で不良タンパク質が蓄積するERストレス状態となり細胞死を引き起こし、ERストレス病を発症する。慢性腎臓病（CKD）もERストレス病であり、ERのCa放出チャネルであるリアノジン受容体（RyR2）の機能異常が、ERストレスを誘導し、RyR2の安定化がCKDの進展を抑制すると仮説を立てた。RyR安定化薬のCKDに対する有効性をマウスモデルで検証し、腎細胞ER上のRyR2の機能異常を標的とした新規治療の開発に取り組んだ。
(1) リアノジン受容体（RyR2）構造安定化 ｛①薬理学的介入：RyR安定化薬の慢性投与 ②遺伝的介入：RyR2遺伝子改変（RyR2-V3599Kノックイン→カルモジュリン（CaM）がRyR2に高親和性に結合）｝ によるCKDの進展抑制を検証
①5/6Nx（腎臓摘出）モデル：野生型（WT）とRyR2-V3599Kノックインマウスに5/6Nxを行った。WTでは、糸球体濾過量（GFR）は低下し糸球体が硬化したが、RyR安定化薬（薬理学的なRyR安定化）を慢性投与したWTとRyR2-V3599Kノックインマウス（遺伝的なRyR2安定化）のNxでは、GFRの低下と糸球体の硬化が抑制されていた。
(2) 腎細胞のERストレス応答を検証：培養足細胞において、RyRとCaMの共局在を確認し、RyR2構造安定化（薬理学的/遺伝的介入）が、Tunicamycin誘導性の過剰なERストレス応答を抑制した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
培養足細胞において、RyRとCaMの共局在を確認した。
RyR2構造安定化（薬理学的/遺伝的介入）が、Tunicamycin誘導性の過剰なERストレス応答を抑制することも検証できた。
現在も足細胞におけるCa動態を評価中であり、数ヶ月の研究期間を要する。
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| Strategy for Future Research Activity |
腎細胞における小胞体（ER）のCa放出チャネルであるリアノジン受容体（RyR2）の機能異常が、ERストレスを誘導する。また、RyR2の安定化がCKDの進展を抑制する可能性が示唆された。
今後は、足細胞だけでなく尿細管細胞のER膜上のRyR2機能異常を介するCa動態異常と過剰なERストレス応答を詳細に検証する必要がある。
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