抑制的なヒストンメチル化修飾への介入による血管石灰化の制御

• Project/Area Number: 21K08282
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 吉田 理 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (00306713)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 血管石灰化 / 平滑筋

Outline of Research at the Start

血管石灰化は慢性腎臓病患者において、生命予後およびQOLを左右する重要な病態である。近年の研究では、この石灰化病変の形成に血管平滑筋細胞の骨様細胞への形質変換が重要な役割を果たしていることが示されている。すなわち、慢性腎臓病に伴うリン負荷といった刺激が、平滑筋細胞において平滑筋分化マーカーの消失と骨分化マーカーの獲得を引き起こし、石灰化病変を形成する。本研究では、この形質変換にエピジェネティックな制御機構が関与している可能性を検討する。特に、ヒストンの抑制的なメチル化修飾に焦点を当てて、解析を行う。

Outline of Annual Research Achievements

血管石灰化は慢性腎臓病患者において、生命予後および生活の質QOLを左右する重要な病態である。近年の研究では、この石灰化病変の形成に血管平滑筋細胞の骨様細胞への形質変換が重要な役割を果たしていることが示されている。すなわち、慢性腎臓病に伴うリン負荷といった刺激が、平滑筋細胞において平滑筋分化マーカーの消失と骨分化マーカーの獲得を引き起こし、石灰化病変を形成する。
本研究では、この形質変換にエピジェネティックな制御機構が関与している可能性を検討している。平滑筋分化マーカーの消失には、アクティブなヒストン修飾が減弱し、骨分化マーカーの発現にはアクティブなヒストン修飾が亢進していることを見出している。今後、ヒストンの抑制的なメチル化修飾に焦点を当てて、それらがどのように変化するのか、さらにはヒストンメチル化修飾の変化を制御した際に血管平滑筋細胞の骨様細胞への形質変換を抑制できるかどうか、また、血管石灰化を抑制できるかどうか解析を行う。培養血管平滑筋細胞にリン負荷を行うと、平滑筋特異的なアクチンやミオシン重鎖の発現が低下するが、これにはそれら遺伝子のプロモーター領域におけるヒストンの修飾変化が伴っていた。また、骨分化マーカーの発現亢進もみられるが、これにも骨分化マーカー遺伝子のプロモーター領域におけるヒストン修飾変化が随伴していた。それらのメカニズム解明を進めている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

新型コロナウイルス感染症流行の影響がまだ残っており、研究の遅延がみられる。

Strategy for Future Research Activity

研究期間の延長によって研究の進捗が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Long-term efficacy and safety of iron-based phosphate binders, ferric citrate hydrate and sucroferric oxyhydroxide, in hemodialysis patients (2022)
  • Author(s): Tadashi Yoshida, Kohkichi Morimoto, Noriko Kaburagi, Teppei Fujino, Tomoko Yamashita Takemitsu, Norimasa Yamashita, and Mototsugu Oya
  • Journal Title: International Urology and Nephrology Volume: 54 Pages: 861-872
  • Peer Reviewed
• [Presentation] CKDとCVD：石灰化管理におけるリン制御の重要性 (2023)
  • Author(s): 吉田 理
  • Organizer: 第46回青森人工透析研究会
  • Invited
• [Presentation] CKDとCVD：石灰化管理のこれから (2022)
  • Author(s): 吉田 理
  • Organizer: 第49回千葉県透析研究会
  • Invited
• [Presentation] クエン酸第二鉄とスクロオキシ水酸化鉄の長期内服の影響 (2021)
  • Author(s): 吉田 理, 森本耕吉, 冠城徳子, 山下賀正, 大家基嗣
  • Organizer: 第66回日本透析医学会学術集会・総会