| Project/Area Number |
21K08300
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53050:Dermatology-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
清原 英司 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (70423176)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
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| Keywords | 皮膚リンパ腫 / ガングリオシド / cutaneous lymphoma / 皮膚腫瘍免疫 / resident memory T cell / NK cell / siglec / 菌状息肉症 / 腫瘍免疫 / 皮膚悪性リンパ腫 |
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| Outline of Research at the Start |
皮膚悪性リンパ腫における抗腫瘍免疫のメカニズムについては、未だ詳細不明な点が多い。固形腫瘍に対する免疫チェックポイントを利用した免疫療法が広く使用されているが、その抗腫瘍免疫が皮膚悪性リンパ腫においても同等なのかを検討することで将来的な免疫療法の効果的な使用に役立てることができる。本研究は糖鎖関連の一つであるガングリオシドと腫瘍免疫の関係を解析することで新規治療や予後予測に役立つと考える。
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| Outline of Annual Research Achievements |
精製されたfreeのガングリオシドGD3によるPBMCならびにリンパ腫細胞への影響を検討した。GD3の影響をうける対象群をCD14陰性細胞とわかった。free GD3が活性化Tリンパ球のアポトーシスを誘導するとの報告があったため、PBMCへのGD3添加による細胞死を調べてみると、CD3陰性群で陽性群よりもアポトーシスが一様に誘導されていた。また、GD3の受容体としてsiglecが知られているが、その阻害剤を使用することでPBMCの細胞数の減少がみられなくなり、free GD3が特定のsiglecを介して既存の細胞死経路を利用していることが確認できた。
そこでsiglecとNK細胞の関係に注目したところ、菌状息肉症の皮膚病変部において、正常皮膚と比較してその特定のsiglecはNK細胞上で保存されており、その他のsiglecは菌状息肉症で低下していた。また、組織中のCD3やCD8陽性細胞に対するＮＫ細胞の割合は菌状息肉症で低下しており、腫瘍由来のGD3がsiglecを介してNK細胞を減少させる可能性が示唆された。
腫瘍組織内におけるNK細胞へのGD3の影響を調べるため、C57/BL6マウス並びにC.B17-SCIDマウスにそれぞれマウスとヒトリンパ腫細胞株を接種し、背部に腫瘤を作成した。精製GD3を腫瘍内投与したところ、どちらの腫瘍内でもNK細胞は有意に低下していた。また、GD3過剰発現系をリンパ腫細胞株で試みたが作成できなかった。内因性のGD3過剰発現はリンパ腫細胞株においてアポトーシスが誘導されると結論付けた。
汎用される既存の抗がん剤であるベキサロテンによるsiglecの影響を患者末梢血で調べたたところ、CD4,CD8リンパ球でsiglecを上昇させており、CD4陽性リンパ球ではIL-4やIL-17産生の低下がみられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
紹介患者は減少することなく、新規の患者が集まっている。患者末梢血における既存の抗がん剤によるガングリオシドと受容体への影響もあきらかにできた。
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| Strategy for Future Research Activity |
皮膚組織や末梢血におけるガングリオシドの発現やGD3受容体であるsiglecの発現状況がわかってきた。既存の抗がん剤によりsiglecが変動することもわかってきたため、抗siglec剤との併用で治療効果が得られるかを検討する。また、臨床経過との相関があるかどうかも引き続き検討する。
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