| Project/Area Number |
21K08309
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53050:Dermatology-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
ニヨンサバ フランソワ 順天堂大学, 国際教養学部, 教授 (60365640)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 抗菌ペプチド / オートファジー / アトピー性皮膚炎 / バリア機能 / ケラチノサイト / 皮膚感染症 |
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| Outline of Research at the Start |
アトピー性皮膚炎では、抗菌ペプチド発現制御異常と皮膚バリア機能の破綻が認められる。申請者は、アトピー性皮膚炎モデルマウスの皮膚でオートファジー抑制という対照的な現象も確認したことから、抗菌ペプチドであるLL-37を介したオートファジーの活性化が皮膚バリア機能を高めるという未知の構図が示唆された。
そこで本研究では、この未知の構図の解明することにより、LL-37誘導性オートファジー制御が皮膚バリアを修復し、アトピー性皮膚炎の症状を改善するとの仮説を立証する。その成果は抗菌ペプチド誘導性オートファジー制御を介したアトピー性皮膚炎の新たな治療法となる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性炎症性皮膚疾患であるアトピー性皮膚炎（AD）の皮膚では抗菌ペプチド発現制御異常と皮膚バリア機能の破綻が認められるが、この問題に対して、私は抗菌ペプチドであるLL-37が皮膚バリア機能を向上することを発見した。ADで発現が低下する角化マーカーが、オートファジー欠損マウスにおいても同様に減少することが知られており、皮膚の恒常性維持やAD病態におけるオートファジーの重要性が示唆されている。2022年度は、LL-37誘導性オートファジーと皮膚バリア機能との関連性、そして抗菌ペプチドとオートファジーの相互作用に係る学術論文を報告した。その内容は、LL-37によって活性化されたヒトケラチノサイトのオートファジーは、P2X7受容体、ｍTOR、AMPK/ULK1およびMAPK経路によって制御されることがわかった。さらに、オートファジーが欠損したケラチノサイトや3次元培養皮膚モデルでは、LL-37によって増強していた皮膚バリア機能が抑制された。以上の結果から、LL-37がオートファジーを介して皮膚バリア機能を調節していると示唆された。
2023年度は、ADモデルマウスの皮膚バリア機能に対するLL-37の役割を調べたところ、LL-37を病変部に投与することによって、炎症反応、掻破行動、経皮水分蒸散量が抑えられた。また、LL-37がADマウスのタイトジャンクション（TJ）バリアを改善するがわかった。さらに、皮膚特異的オートファジー欠損ADマウスにLL-37のマウスホモログであるCRAMPを皮内投与し、経皮水分蒸散量や掻破行動の変化を評価したところ、LL-37のADに対する治療効果を見られなかった。この結果から、LL-37がオートファジーを介してADを改善すると示唆された。本研究成果が第53回日本皮膚免疫アレルギー学会総会で発表された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和5年度の計画の⑦「皮膚特異的オートファジー欠損ADマウスの作成」、⑧「ADモデルマウスにおける皮膚バリアおよび抗菌ペプチド発現へのオートファジーの影響」と⑨「ADマウスにおいてオートファジー制御治療の有効性」を明らかにし、さらに、本研究成果が第53回日本皮膚免疫アレルギー学会総会で発表された。このことから、本研究がおおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題の今後は、①ADモデルマウスにおける皮膚バリアおよび抗菌ペプチド発現へのオートファジーの影響と②ADマウスにおいてオートファジー制御治療の有効性の再現性を確認する。
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