Regulation of melanoma metastasis and tumor immune response by the aPKC-PAR system
| Project/Area Number |
21K08312
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53050:Dermatology-related
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
長田 真一 日本医科大学, 医学部, 准教授 (00244484)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大塚 洋平 日本医科大学, 医学部, 助教 (30637856)
緒方 大 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (30724710)
市山 進 日本医科大学, 医学部, 講師 (00333336)
豊島 あや 秋田大学, 医学部附属病院, 助教 (50906823)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | メラノーマ / 細胞極性 / aPKC / 転移 / 腫瘍免疫 / シグナル伝達 / 上皮間葉転換 |
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| Outline of Research at the Start |
メラノーマは非常に転移しやすく、最も悪性度の高いがんの一つである。atypical protein kinase C (aPKC)-PAR複合体は、種を超えて細胞極性を制御している。上皮系のがんでは、aPKC-PAR 複合体は、転移時に起こる上皮間葉転換を制御しているだけでなく、免疫監視機構にも影響を与えていることが明らかになってきている。メラノーマでは、aPKC-PAR 複合体を構成する aPKCλ/ιと Par3 の発現が低下していることが報告されているが、その生物学的意義はわかっていない。本研究では、細胞極性がメラノーマの転移、および免疫応答をどのように制御しているかを解析する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
atypical protein kinase C (aPKC)-PAR複合体は、種を超えて細胞極性を制御している。上皮系のがんでは、aPKC-PAR 複合体は、転移時に起こる上皮間葉転換を制御しているだけでなく、免疫監視機構にも影響を与えていることが明らかになり注目されている。
がんの遺伝子発現データベースであるGEPIAによると、メラノーマでは、aPKCζ の発現は正常組織とほとんど変わらないのに対し、aPKCλ/ιの発現は約半分に、Par3の発現は約1/5に低下している。しかし、このaPKCλ/ιとPar3のメラノーマにおける発現低下の生物学的、臨床的な意義は不明である。
本研究では、細胞極性がメラノーマの転移、およびメラノーマに対する免疫応答に、どのような影響を与えるのかを調べることを目的とし、以下の３つの大きな課題に取り組んでいる。１）aPKC-PAR 複合体を構成する aPKCζ、aPKCλ/ι、Par3をノックダウン、または高発現させたメラノーマ細胞株を樹立し、in vitroで樹立した細胞株の生物学的特性を解析する。２）１）で樹立した細胞ををマウスに注射して造腫瘍性、転移能、腫瘍免疫応答を in vivoで解析する。３）メラノーマの病理組織標本を用いて、aPKCζ、aPKCλ/ι、Par3の発現レベルと悪性度、治療抵抗性との関係を解析する。
令和4年度は2）に注力し、昨年度に樹立した、aPKCζ、aPKCλ/ι、Par3をノックダウンさせたメラノーマ細胞をマウスに接種し、造腫瘍性、転移能をみる実験を行った。また、 ３）を遂行すべく、メラノーマの手術標本を集めて、病理型、進行度、治療抵抗性ごとに分類する作業に入った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
メラノーマ細胞の樹立を担当していた研究分担者の大塚が退職したため、その研究の引継ぎに時間がかかり、メラノーマ細胞をマウスに接種する実験の開始が遅れた。また、この実験を手伝う予定だった大学院生が、マウスに対してアレルギーを持っていることが判明し、接種実験を行う研究メンバーの再編成を余儀なくされた。さらに、樹立したメラノーマ細胞の遊走能、浸潤能を、in vitroで定量解析するためのプレートが、新型コロナウイルス感染症によるサプライチェーンの停滞の影響で、未だに納品されていないことも研究の遂行に影響を与えた。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の研究計画に大きな変更はない。メラノーマ細胞をマウスに接種する実験のスピードアップを図るために、令和５年３月より新たに技術補佐員を雇用し、大学院生も含めた研究グループの再編成を行った。
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Report
(2 results)
Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Barrier Factors of Adherence to Dupilumab Self-Injection for Severe Allergic Disease: A Non-Interventional Open-Label Study2023
Author(s)
Hosoya K, Komachi T, Masaki K, Suzaki I, Saeki H, Kanda N, Nozaki M, Kamide Y, Matsuwaki Y, Kobayashi Y, Ogino E, Osada SI et al.
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Journal Title
Patient Preference and Adherence
Volume: Volume 17
Pages: 861-872
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Collagen XVII deficiency alters epidermal patterning.2022
Author(s)
Wang Y, Kitahata H, Kosumi H, Watanabe M, Fujimura Y, Takashima S, Osada SI, Hirose T, Nishie W, Nagayama M, Shimizu H, Natsuga K.
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Journal Title
Lab Invest.
Volume: -
Issue: 6
Pages: 581-588
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Malignant melanoma treatment using brachytherapy: Two case reports and 15 case series2022
Author(s)
Ishiguro A, Ogata D, Okuma K, Kashihara T, Murakami N, Hiki K, Yamakawa K, Jinnai S, Takahashi A, Namikawa K, Igaki H, Yamazaki N.
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Journal Title
The Journal of Dermatology
Volume: 50
Issue: 1
Pages: 94-97
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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