乾癬と脂肪肝炎、動脈硬化/心筋障害のクロストークの分子メカニズムの解明

• Project/Area Number: 21K08323
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53050:Dermatology-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 嵯峨 礼美 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任研究員(常勤) (10535925)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 乾癬 / 動脈硬化 / 脂肪肝炎 / 心筋障害

Outline of Research at the Start

乾癬では脂肪肝炎や冠動脈疾患の有病率が高く、乾癬・脂肪肝炎・動脈硬化・心血管疾患相互のクロストークの存在が示唆される。食餌誘導性脂肪肝炎モデルにおいてIMQ誘導乾癬様皮膚炎が悪化すること、動脈硬化モデルであるApoE KOマウスでIMQ誘導乾癬様皮膚炎が悪化することが報告されている。
一方で、乾癬が脂肪肝炎や動脈硬化/心筋障害を悪化させるかどうかは明らかにされていない。IMQモデルにおける一か月以上の実験は病型が変化し不適である。そこで本研究では、長期間の実験が可能な乾癬モデルであるK5.Stat3C Tgマウスを用い、乾癬が脂肪肝炎や動脈硬化/心筋障害を悪化させるかどうかを解析する。

Outline of Annual Research Achievements

乾癬患者では、脂肪肝炎や冠動脈疾患の有病率が高いことが報告されている。しかし、乾癬が、脂肪肝炎や動脈硬化/心筋障害を悪化させるかどうかは明らかにされていない。そこで本研究では、ケラチノサイトでStat3が活性化し自然に乾癬様皮膚炎を引き起こす乾癬モデルマウスであるK5.Stat3C Tgマウスを用いて、乾癬が、脂肪肝炎や動脈硬化/心筋障害を悪化させるかどうかを解析した。
乾癬と脂肪肝炎の関連を調べるために、8-12週齢のコントロールマウス群（C57Bl/6マウス）、乾癬マウス群（K5.Stat3C Tgマウス）に高脂肪/胆汁酸含有食を8週間負荷し、肝臓組織の組織化学的解析を行った。その結果、乾癬マウス群の肝臓はコントロールマウス群と比べマクロファージの浸潤が増加していた。しかし、脂肪滴に差が見られなかった。これらの結果から、乾癬様皮膚炎の合併により肝臓の炎症が促進される可能性があると示唆された。
乾癬と動脈硬化の関係を調べるために、8-12週齢のLDLR KOマウス（コントロールマウス群）、またはK5.Stat3C Tg/LDLR KOマウス（乾癬/動脈硬化マウス群）に高脂肪食を6週間負荷した。食餌開始と同時に、乾癬を促進させるために12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) を初回時は週に2回、それ以降は週に1回耳に塗布した。大動脈起始部のオイルレッドO染色、血清脂質・炎症性サイトカインの測定を行った。その結果、コントロールマウス群に比べ乾癬/動脈硬化マウス群において大動脈起始部のプラーク面積が有意に増加した。一方で両群において血清脂質に差は認められなかった。血清中のTNF-αがコントロールマウス群に比べ、乾癬/動脈硬化マウス群において有意に増加した。こられの結果から、乾癬様皮膚炎の合併により動脈硬化が悪化される可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Anti-GPIHBP1 Antibody-Positive Autoimmune Hyperchylomicronemia and Immune Thrombocytopenia (2023)
  • Author(s): Tanaka Katsunao、Koseki Masahiro、Kato Hisashi、Miyashita Kazuya、Okada Takeshi、Kanno Kotaro、Saga Ayami、Chang Jiuyang、Omatsu Takashi、Inui Hiroyasu、Ohama Tohru、Nishida Makoto、Yamashita Shizuya、Sakata Yasushi
  • Journal Title: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis Volume: 30 Issue: 1 Pages: 100-104
  • DOI: 10.5551/jat.63348
  • NAID: 130008161257
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • Year and Date: 2023-01-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Dietary Oxysterol, 7-Ketocholesterol, Exacerbates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis in Steatohepatitic Mice (2022)
  • Author(s): Saga Ayami、Koseki Masahiro、Kanno Kotaro、Chang Jiuyang、Higo Tomoaki、Yamashita Shizuya、Sakata Yasushi
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 24 Pages: 15855-15855
  • DOI: 10.3390/ijms232415855
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pemafibrate suppresses NLRP3 inflammasome activation in the liver and heart in a novel mouse model of steatohepatitis-related cardiomyopathy (2022)
  • Author(s): Kanno Kotaro、Koseki Masahiro、Chang Jiuyang、Saga Ayami、Inui Hiroyasu、Okada Takeshi、Tanaka Katsunao、Asaji Masumi、Zhu Yinghong、Ide Seiko、Saito Shigeyoshi、Higo Tomoaki、Okuzaki Daisuke、Ohama Tohru、Nishida Makoto、Kamada Yoshihiro、Ono Masafumi、Saibara Toshiji、Yamashita Shizuya、Sakata Yasushi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 2996-2996
  • DOI: 10.1038/s41598-022-06542-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] The Existence of Psoriasis-like Dermatitis Promotes Atherosclerosis in Mice (2024)
  • Author(s): Ayami Saga, Masahiro Koseki, Hiroshi Sawabe, Sae Nishihara, Takashi Omatsu, Katsunao Tanaka, Takeshi Okada, Hiroyasu Inui, Tohru Ohama, Makoto Nishida, Yasushi Sakata
  • Organizer: 第88回 日本循環器学会総会
• [Presentation] 脂肪肝モデルマウスにおける、糖・脂質異常症治療薬の作用メカニズム (2023)
  • Author(s): 西原紗恵、小関正博、田中克尚、尾松卓、嵯峨礼美、冠野昂太郎、常久洋、大濱透、西田誠、坂田泰史
  • Organizer: 第55回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] 食事誘導性脂肪肝炎モデルマウスにおけるトホグリフロジンの肝臓内脂質に及ぼす影響の検討 (2023)
  • Author(s): 西原紗恵、小関正博、田中克尚、尾松卓、嵯峨礼美、乾洋勉、大濱透、西田誠、坂田泰史
  • Organizer: 第55回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] 食餌由来7-ketocholesterolはイミキモド誘導乾癬様皮膚炎を憎悪させる (2021)
  • Author(s): 嵯峨礼美, 小関正博, 冠野昂太郎, 常久洋, 田中克尚, 朝治真澄, 岡田健志, 鎌田佳宏, 乾洋勉, 朱穎竑, 大濱透, 西田誠, 山下静也, 坂田泰史
  • Organizer: 第63回 日本脂質生化学会
• [Presentation] 7-ketocholesterolは食餌誘導性脂肪肝炎モデルマウスにおいて乾癬様皮膚炎を促進させる (2021)
  • Author(s): 嵯峨礼美, 小関正博, 冠野昂太郎, 常久洋, 田中克尚, 尾松卓, 朝治真澄, 岡田健志, 鎌田佳宏, 乾洋勉, 朱穎こう, 大濱透, 西田誠, 山下静也, 坂田泰史
  • Organizer: 第53回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] 7-ketocholesterol exacerbates psoriasis-like dermatitis in diet-induced steatosis mice (2021)
  • Author(s): Saga A, Koseki M, Kanno K, Chang J, Tanaka K, Omatsu T, Nishihara S, Asaji M, Okada T, Kamada Y, Zhu Y, Inui H, Ohama T, Nishida M, Yamashita S, Sakata Y
  • Organizer: The 19th International Symposium on Atherosclerosis
  • Int'l Joint Research