| Project/Area Number |
21K08336
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53050:Dermatology-related
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
杉浦 一充 藤田医科大学, 医学部, 教授 (70335032)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 膿疱性乾癬 / IL36RN / MEFV / 類天疱瘡 / bamboo spine / IL-36受容体拮抗因子欠損症 / 接触皮膚炎 / 好中球細胞外トラップ / Il36rn-/-マウス / 自己炎症性角化症 / 疾患モデルマウス / 皮膚虚血再灌流 / ノックアウトマウス / 膠原病 / レイノー症状 / TLR4 / HMGB1 / IL-36受容体拮抗因子 / 好中球性皮膚疾患 / モデルマウス |
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| Outline of Research at the Start |
申請者らはIL-36Ra欠損マウスにToll様受容体4(TLR4)のリガンドであるリポ多糖を皮下注することで発症するDITRAモデルマウスを開発し特許を所有している。さらにこのマウスを用いて、イミキモド、2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB)、パンチバイオプシー（トレパン）でも好中球性の炎症を発症させることに成功している。DITRAの患者も5例申請者が診察をしている。本研究では、上記4種類のDITRAモデルマウスと患者血清、患者末血単核球を用いて、DITRAの病態解明をし、DITRAや好中球性皮膚疾患の革新的治療法の開発に直結する基礎的データを得ることを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫チェックポイント阻害薬投与後、GPPと類天疱瘡を併発し複数の自己抗体を有した稀な症例が報告した。J Dermatol 2023;50:1343-1346. 79歳女性が全身の紅斑、小膿疱を主徴とするGPPと、脊椎のbamboo spine病変を認め、GPPに合併した軸性関節症(PsA)と診断した。GPPに先行して関節病変を認めた点が非典型的で、GPPに伴う軸性PsAの症例は稀であり、貴重な症例として報告した。J Dermatol 2023;501:1608-1613.IL36RNの新規変異p.Pro82Leuを持つGPP患者においてIL-36Raの発現を検討した。p.Pro82Leu変異患者でもIL-36RNのmRNA発現が確認され、keratinocyteにおけるIL-36Ra発現量は健常人より高く変異非保有例と差がなかった。これらの結果から、この変異では異常スプライシングは起きていないと考えられた。以上の内容についても報告した。J Dermatol. 2023;50:1608-1613. MEFV遺伝子の変異がGPPの発症リスクを高める可能性を示した。24例のGPP患者でMEFV遺伝子のp.Arg202Gln変異の頻度が一般集団より有意に高く(P=0.004)、オッズ比は非常に高値だった。p.Ser503Cys変異は有意差はなかったが(P=0.091)、オッズ比は4.95と比較的高値だった。さらに、GPP患者の皮膚においてIL-1およびIL-18の発現亢進が認められました。これらの結果から、MEFVのp.Arg202Gln変異がGPP発症に関与する可能性が示唆され、p.Ser503Cys変異も危険因子となり得ると考えられた。以上の結果を報告した。J Am Acad Dermatol. 2024;90:852-854.
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
2022年度までに以下の2報の論文を発表しているから。
1.Tanaka Y, Iwata Y, Saito K, Fukushima H, Watanabe S, Hasegawa Y, Akiyama M, Sugiura K. Cutaneous ischemia-reperfusion injury is exacerbated by IL-36 receptor
antagonist deficiency. J Eur Acad of Dermatol Venereol 2022;36:295-304. doi: 10.1111/jdv.17767.
2. Hasegawa Y, Iwata Y, Fukushima H, Tanaka Y, Watanabe S, Saito K, Ito H, Sugiura M, Akiyama M, Sugiura K. Neutrophil extracellular traps are involved in enhanced contact hypersensitivity response in IL-36 receptor antagonist-deficient mice. Sci Rep 2022;12:13384. doi: 10.1038/s41598-022-16449-z.
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| Strategy for Future Research Activity |
IL36RNノックアウトマウスを用いた実験の論文をさらに投稿する。
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