Elucidation of the pathophysiology of deficiency of IL-36 receptor antagonist and neutrophil skin dermatosis for the development of new treatments for them
Project/Area Number |
21K08336
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 53050:Dermatology-related
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Research Institution | Fujita Health University |
Principal Investigator |
杉浦 一充 藤田医科大学, 医学部, 教授 (70335032)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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Keywords | IL36RN / IL-36受容体拮抗因子欠損症 / 接触皮膚炎 / 好中球細胞外トラップ / Il36rn-/-マウス / 自己炎症性角化症 / 膿疱性乾癬 / 疾患モデルマウス / 皮膚虚血再灌流 / ノックアウトマウス / 膠原病 / レイノー症状 / TLR4 / HMGB1 / IL-36受容体拮抗因子 / 好中球性皮膚疾患 / モデルマウス |
Outline of Research at the Start |
申請者らはIL-36Ra欠損マウスにToll様受容体4(TLR4)のリガンドであるリポ多糖を皮下注することで発症するDITRAモデルマウスを開発し特許を所有している。さらにこのマウスを用いて、イミキモド、2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB)、パンチバイオプシー(トレパン)でも好中球性の炎症を発症させることに成功している。DITRAの患者も5例申請者が診察をしている。本研究では、上記4種類のDITRAモデルマウスと患者血清、患者末血単核球を用いて、DITRAの病態解明をし、DITRAや好中球性皮膚疾患の革新的治療法の開発に直結する基礎的データを得ることを目的とする。
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Outline of Annual Research Achievements |
インターロイキン-36受容体アンタゴニスト(IL-36Ra)をコードするIL36RNの機能欠損ホモあるいは複合ヘテロ接合体変異は、皮膚疾患の病因に関与しているとされている。今回我々は、NETが接触皮膚炎反応に重要な役割を担っているのではないかと仮定し検証した。方法1. Il36rn-/-マウス(KO)と野生型マウス(WT)の耳介に接触皮膚炎反応を作成した。同時に、PAD阻害剤(Cl-amidine)をそれぞれのマウスに投与し、耳介の厚さを測定することで接触皮膚炎反応に対するCl-amidineの影響を評価した。2. 接触皮膚炎反応を作成したIl36rn-/-マウスと野生型マウスおけるCl-amidine投与群・ 未投与群の耳介組織に対して、HE染色、免疫組織化学染色を行い、組織に浸潤している好中球、マクロファージ、CD4陽性T細胞、CD8陽性T細胞の数について評価し、さらに免疫蛍光染色を用いてNET形成を観察することで、接触皮膚炎におけるCl-amidineの影響を検証した。3. 接触皮膚炎反応を作成したIl36rn-/-マウスと野生型マウスにおけるCl-amidine投与群・未投与群の耳介組織中のサイトカインをリアルタイムRT-PCRを用いて評価することで、接触皮膚炎におけるCl-amidineの影響を検証した。接触皮膚炎の免疫反応においてNETが重要な役割を果たすことを発見した。Il36rn-/-マウスで、接触皮膚炎におけるNET形成の増加が劇的に上昇し、NET形成の阻害が接触皮膚炎の抑制につながることを証明した。同様の結果が野生型マウスでも得られた。NET形成の阻害は、接触皮膚炎における新たな治療戦略となる可能性を示唆した。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2021年度も2022年度も論文を発表することができており、おおむね順調に進展している。
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Strategy for Future Research Activity |
このモデルマウスの病態の解析をさらに進める。トランスレーショナルリサーチにつなげていきたい。
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Report
(2 results)
Research Products
(49 results)
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[Journal Article] Assessment of flare frequency and severity of generalized pustular psoriasis in Japanese patients: A retrospective chart review study.2023
Author(s)
Morita A, Okubo Y, Imafuku S, Tada Y, Yamanaka K, Sugiura K, Yamaguchi Y, Yasuda M, Tsuchihashi H, Saitoh M, Sakamoto W, Okuyama R.
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Journal Title
JEADV Clin Plact
Volume: -
Issue: 2
Pages: 261-272
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Comprehensive genetic screening for vascular Ehlers-Danlos syndrome through an amplification-based next generation sequencing system.2023
Author(s)
Yamaguchi T, Hayashi S, Hayashi D, Matsuyama T, Koitabashi N, Ogiwara K, Noda M, Nakada C, Fujiki S, Furutachi A, Tanabe Y, Yamanaka M, Ishikawa A, Mizukami M, Mizuguchi A, Sugiura K, Sumi M, Yamazawa H, Izawa A, Wada Y, Fujikawa T, Takiguchi Y, Wakui K, Takano K, Nishio S, Kosho T.
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Journal Title
Am J Med Genet A
Volume: 191
Issue: 1
Pages: 37-51
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Syphilis With Multiple Pulmonary Nodules and Bone Lesions Detected on Computed Tomography and 18F Fluorodeoxyglucose-Positron Emission Tomography/Computed Tomography.2022
Author(s)
Tahara A, Hattori H, Matsuyama T, Akamatsu H, Shigeyasu Y, Ina T, Horiguchi T, Imaizumi K, Saito K, Iwata Y, Sugiura K, Tsukamoto T, Toyama H, Ohno Y.
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Journal Title
J Thorac Imaging
Volume: 37
Issue: 6
Pages: W101-W105
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] UVA causes dysfunction of ETBR and BMPR2 in vascular endothelial cells, resulting in structural abnormalities of the skin capillaries.2022
Author(s)
Miyachi K, Murakami Y, Inoue Y, Yoshioka H, Hirose O, Yamada T, Hasegawa S, Arima M, Iwata Y, Sugiura K, Akamatsu H.
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Journal Title
J Dermatol Sci
Volume: 105
Issue: 2
Pages: 121-129
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Autoinflammatory Keratinization Disease With Hepatitis and Autism Reveals Roles for JAK1 Kinase Hyperactivity in Autoinflammation.2022
Author(s)
Takeichi T, Lee JYW, Okuno Y, Miyasaka Y, Murase Y, Yoshikawa T, Tanahashi K, Nishida E, Okamoto T, Ito K, Muro Y, Sugiura K, Ohno T, McGrath JA, Akiyama M.
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Journal Title
Front Immunol.
Volume: 12
Pages: 737747-737747
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Establishment of Three Types of Immortalized Human Skin Stem Cell Lines Derived from the Single Donor2021
Author(s)
Inoue Y, Hasegawa S, Hasebe Y, Kawagishi-Hotta M, Okuno R, Yamada T, Adachi H, Miyachi K, Ishii Y, Sugiura K, Akamatsu H.
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Journal Title
Biological and Pharmaceutical Bulletin
Volume: 44
Issue: 10
Pages: 1403-1412
DOI
NAID
ISSN
0918-6158, 1347-5215
Year and Date
2021-10-01
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Updated allele frequencies of SERPINB7 founder mutations in Asian patients with Nagashima-type palmoplantar keratosis/keratoderma.2021
Author(s)
Ito Y, Takeichi T, Ikeda K, Tanahashi K, Yoshikawa T, Murase Y, Muro Y, Kawakami Y, Nakamura Y, Matsuyama K, Muto J, Oiso N, Morizane S, Sugiura K, Suga Y, Seishima M, Kawada A, Ogi T, Akiyama M.
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Journal Title
J Dermatol Sci
Volume: 103
Issue: 2
Pages: 116-119
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Senescent cell removal via JAG1-NOTCH1 signaling in the epidermis.2021
Author(s)
Yoshioka H, Yamada T, Hasegawa S, Miyachi K, Ishii Y, Hasebe Y, Inoue Y, Tanaka H, Iwata Y, Arima M, Nakata S, Sugiura K, Akamatsu H.
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Journal Title
Exp Dermatol
Volume: 30
Issue: 9
Pages: 1268-1278
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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