iPS cell-derived macrophage therapy regulating tumor micro environment
Project/Area Number |
21K08351
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 53050:Dermatology-related
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Research Institution | Kumamoto University |
Principal Investigator |
福島 聡 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (50398210)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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Keywords | メラノーマ / マクロファージ / 免疫チェックポイント阻害薬 / マウスモデル / iPS細胞 / インターフェロン / 腫瘍微小環境 / がん免疫療法 |
Outline of Research at the Start |
免疫チェックポイント阻害薬(ICI)はがん診療に革新的な進歩をもたらした。しか しその奏効率は未だ十分ではない。我々は腫瘍微小環境を変えることがその解決策と考えており、遺伝子改変iPS細胞由来マクロファージ療法(iPS-MP)の開発を行う。治療細胞のソースとしてiPS細胞を用いることで、遺伝子改変し免疫調整機能を持たせた細胞を無限に得ることができる。本研究では臨床応用にむけた研究を行う。
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Outline of Annual Research Achievements |
遺伝子改変iPS細胞由来マクロファージ(iPS-MP)によって腫瘍微小環境を抗腫瘍状態にし、免疫チェックポイント阻害薬無効なメラノーマを治療することが本研究の目的である。そのために、前年度までに、ルシフェラーぜを用いたin vivoイメージング技術を用いた腹膜播種モデルにおいて、抗PD-L1抗体がIsotype抗体に対してある程度有効ではあるが、完全には腫瘍を拒絶できない、まさに臨床の状況を模倣するマウスモデルを確立していた。今年度は、ここに遺伝子改変iPS-MPを併用し、マウスメラノーマを完全に治癒させることを目指し実験を行った。その結果、抗PD-L1抗体単剤でも、IFN-β遺伝子を導入したiPS-MP(iPS-MP-IFN-β)の単独投与でも治療効果が十分でない条件において、抗PD-L1抗体とIFN-β遺伝子を導入したiPS-MPの併用療法によって、有意に治療効果が増強するデータを得た。これについては、複数回実験を重ね、再現性を確認した。また、その同様の4群すなわち、抗PD-L1抗体単剤、iPS-MP-IFN-β単独、抗PD-L1抗体とiPS-MP-IFN-βの併用、コントロール群において、同様の腫瘍の播種と治療を行い、コントロール群マウスが死亡する直前の状態でマウスをsacrificeし、腫瘍を取り出して、浸潤リンパ球の解析を行った。解析方法はフローサイトや免疫染色を用いた。これについてはまだ、preliminaryな段階ではあるが、併用群においてTregが減少しているデータを得ている。セミアロジェニックな環境での治療実験については、上述の実験で用いたC57BL7マウスとMHC class-IIの一部だけが異なるiPS細胞(129)からiPS-MPを作成した。来年度はよりこの細胞を用いてより臨床に即したモデルでも検討を行なっていく。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究において肝となるメインデータは、免疫チェックポイント阻害薬と遺伝子改変iPS-MPの併用効果も確認す ることであるが、これはクリアされた。あとは、この結果をサポートするメカニズム解析を行なっているところである。これは来年度で達成できると考えている。以上より、研究は順調に進展しているといえる。
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Strategy for Future Research Activity |
なぜ併用療法が有効なのか、とくにマウス腫瘍を摘出し、免疫染色、フローサイトメトリー、real time PCR、ウエスタンブロットなどによって、その分子機構を解明すべく、すでに実験を行っており、これらについて再現性を確認していく。さらに、今後は治療によって、腫瘍微小環境がどのようにかわったか、次世代シーケンサーを用いて網羅的な解析も行なっていく。
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Report
(2 results)
Research Products
(62 results)
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[Journal Article] Adjuvant Anti-PD-1 Antibody Therapy for Advanced Melanoma: A Multicentre Study of 78 Japanese Cases.2022
Author(s)
Muto Y, Kambayashi Y, Kato H, Fukushima S, Ito T, Maekawa T, Fujisawa Y, Yoshino K, Uchi H, Matsushita S, Yamamoto Y, Amagai R, Ohuchi K, Hashimoto A, Fujimura T.
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Journal Title
Acta DermatoVenereologica
Volume: in press
Pages: 00756-00756
DOI
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[Journal Article] Circulating extracellular vesicle microRNAs associated with adverse reactions, proinflammatory cytokine, and antibody production after COVID-19 vaccination.2022
Author(s)
Miyashita Y, Yoshida T, Takagi Y, Tsukamoto H, Takashima K, Kouwaki T, Makino K, Fukushima S, Nakamura K, Oshiumi H.
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Journal Title
NPJ Vaccines
Volume: 7
Issue: 1
Pages: 16-16
DOI
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[Journal Article] TIGIT/CD155 axis mediates resistance to immunotherapy in patients with melanoma with the inflamed tumor microenvironment2021
Author(s)
Kawashima S, Inozume T, Kawazu M, Ueno T, Nagasaki J, Tanji E, Honobe A, Ohnuma T, Kawamura T, Umeda Y, Nakamura Y, Kawasaki T, Kiniwa Y, Yamasaki O, Fukushima S, Ikehara Y, Mano H, Suzuki Y, Nishikawa H, Matsue H, Togashi Y.
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Journal Title
Journal for ImmunoTherapy of Cancer
Volume: 9
Issue: 11
Pages: e003134-e003134
DOI
NAID
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[Journal Article] Genomic landscape of circulating tumour DNA in metastatic extramammary Paget's disease2021
Author(s)
S. Sawamura, T. Mijiddorj Myangat, I. Kajihara, K. Tanaka, M. Ide, R. Sakamoto, S. Otsuka-Maeda, H. Kanemaru, Y. Nishimura, S. Kanazawa-Yamada, K. Kashiwada-Nakamura, N. Honda, K. Makino, J. Aoi, T. Igata, T. Makino, S. Masuguchi, S. Fukushima, H. Ihn
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Journal Title
Experimental Dermatology
Volume: -
Issue: 3
Pages: 341-348
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[Journal Article] Real-world efficacy of anti-PD-1 antibody or combined anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 antibodies, with or without radiotherapy, in advanced mucosal melanoma patients: A retrospective, multicenter study2021
Author(s)
Umeda Y, Yoshikawa S, Kiniwa Y, Maekawa T, Yamasaki O, Isei T, Matsushita S, Nomura M, Nakai Y, Fukushima S, Saito S, Takenouchi T, Tanaka R, Kato H, Otsuka A, Matsuya T, Baba N, Nagase K, Inozume T, Onuma T, Kuwatsuka Y, Fujimoto N, Kaneko T, Onishi M, Namikawa K, Yamazaki N, Nakamura Y.
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Eur J Cancer
Volume: 157
Pages: 361-372
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[Journal Article] A mechanism of cooling hot tumors: Lactate attenuates inflammation in dendritic cells2021
Author(s)
Hisashi Kanemaru, Yukari Mizukami, Akira Kaneko, Hidemi Tagawa, Toshihiro Kimura, Haruka Kuriyama, Soichiro Sawamura, Ikko Kajihara, Katsunari Makino, Azusa Miyashita, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Shinichi Masuguchi, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
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Journal Title
iScience
Volume: 24
Issue: 9
Pages: 103067-103067
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[Journal Article] Retrospective analysis of adjuvant therapy using dabrafenib plus trametinib in Japanese patients with advanced melanoma: analysis of 36 cases.2021
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Amagai R, Muto Y, Kato H, Matsushita S, Maekawa T, Fukushima S, Yoshino K, Uchi H, Fujisawa Y, Yamamoto Y, Ohuchi K, Kambayashi Y, Fujimura T.
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Journal Title
Melanoma Research
Volume: 31
Issue: 6
Pages: 575-578
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[Journal Article] Liquid biopsy-based analysis by ddPCR and CAPP-Seq in melanoma patients2021
Author(s)
Akira Kaneko, Hisashi Kanemaru, Ikko Kajihara, Tselmeg Mijiddorj, Hitomi Miyauchi, Haruka Kuriyama, Toshihiro Kimura, Soichiro Sawamura, Katsunari Makino, Azusa Miyashita, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Shinichi Masuguchi, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
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Journal Title
Journal of Dermatological Science
Volume: 102
Issue: 3
Pages: 158-166
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[Journal Article] Overexpression of Janus kinase 2 protein in extramammary Paget's disease2021
Author(s)
Saki Otsuka-Maeda, Myangat Tselmeg Mijiddorj, Ikko Kajihara, Ryoko Sakamoto, Saori Yamada-Kanazawa, Hisashi Kanemaru, Yuki Nishimura, Soichiro Sawamura, Katsunari Makino, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Shinichi Masuguchi, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
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Journal Title
Japanese Journal of Clinical Oncology
Volume: 51
Issue: 7
Pages: 1176-1178
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[Journal Article] Five-year survival with nivolumab in previously untreated Japanese patients with advanced or recurrent malignant melanoma2021
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Uhara H, Kiyohara Y, Uehara J, Fujisawa Y, Takenouchi T, Otsuka M, Uchi H, Fukushima S, Minami H, Hatsumichi M, Yamazaki N.
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Journal Title
J Dermatol .
Volume: 48
Issue: 5
Pages: 592-599
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[Journal Article] Nucleosome assembly protein 1-like 4, a new therapeutic target for proliferation and invasion of melanoma cells2021
Author(s)
Mizuhashi S, Fukushima S, Ishibashi T, Kuriyama H, Kimura T, Kanemaru H, Kajihara I, Makino K, Miyashita A, Aoi J, Kita K, Ihn H.
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Journal Title
J Dermatol Sci .
Volume: -
Issue: 1
Pages: 16-24
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[Presentation] First-line anti-PD-1 antibody monotherapy versus anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 combination therapy in Japanese mucosal melanoma: A retrospective, multicenter study (JMAC study)2021
Author(s)
Yasuhiro Nakamura, Kenjiro Namikawa, Shusuke Yoshikawa, Yukiko Kiniwa, Takeo Maekawa, Osamu Yamasaki, Taiki Isei, Shigeto Matsushita, Motoo Nomura, Yasuo Nakai, Satoshi Fukushima et al.
Organizer
ESMO Congress 2021
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