Regulation and determining mechanisms of melanocyte killing in vitiligo
| Project/Area Number |
21K08356
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53050:Dermatology-related
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
福田 桂太郎 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 上級研究員 (60464848)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 尋常性白斑 / CD8+T細胞 / FASL / IFNγ / ヘモグロビンA / ケラチノサイト / 酸化ストレス / メラノサイト細胞死 / ロドデンドロール / 細胞内Caイオン / 細胞内pH / ヘモグロビン / 細胞内酸性化 / メラノサイト / 細胞死 / 消失 / メカニズム / 制御 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者らは、ヒト同様、表皮基底層にメラノサイトが分布するK14-Scfマウスに、gp100特異的CD8+T細胞(PMELs)の静注、放射線照射、IL－2の腹腔内投与およびgp100ペプチドパルス樹状細胞ワクチンの静注を行い、5-7週後にヒト尋常性白斑に酷似した白斑を形成するマウスの作製に成功した。本研究では、このin vivoの系に、IFN-γなどの細胞傷害性分子の遺伝子を欠失したPMELs、メラノサイトレポーターマウスなどを導入し、免疫学的解析・遺伝子解析・3次元ライブイメージングを行うことで、尋常性白斑におけるメラノサイト消失機構を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは、表皮にメラノサイトが分布するK14-Scfマウスに、①gp100（メラノサイト抗原の１つ）特異的CD8+T細胞(PMELs)の静注、②放射線照射、③IL－2の腹腔内投与、④gp100ペプチドをパルスした骨髄由来樹状細胞の静注を行うことで、7週後に耳・鼻・足底・尾などに白斑を形成し、尋常性白斑の病理像を呈するマウスの作製に成功している。本研究では、メラノサイトの消失に関与する分子の同定するため、この系に、IFN-γ、TNF-α、FASL、パーフォリンが欠損したPMELsを導入し、尾の皮膚に浸潤するPMELsをフローサイトメトリーで解析した。その結果、IFN-γまたはFASL欠損PMELs投与群は、有意に白斑の発生率が減少し、また発生しても皮膚に浸潤したPMELsの数が少なく、白斑スコアが野生型PMELs投与群と比較し低かった。従来から知られているIFN-γに加え、メラノサイト抗原特異的CD8+細胞のFASLが尋常性白斑におけるメラノサイトの消失に関わることを明らかにした。
尋常性白斑の進行に寄与するメラノサイト側の重要な分子を探す目的で、ヒト表皮全層とヒト表皮上層のRNA-seq解析を行なった。その過程で、表皮顆粒層を含む表皮上層において、ヘモグロビンα（HBA）が高発現することを思いがけず発見した。ヒトとマウスの皮膚の免疫組織学的染色を行なった結果、HBAタンパク質は、表皮上層と毛包峡部の角化細胞に発現していた。皮膚特異的な酸化ストレスの紫外線をヒト角化細胞に照射したところ、HBAのmRNA発現が誘導された。siRNAを用いて、HBA mRNAをノックダウンすると、コントロールのヒト角化細胞と比較して、紫外線照射後の活性酸素の産生量が増加した。HBAは紫外線などの酸化ストレスによって誘導され、それらを防御することで、皮膚バリア機能の一端を担っていることが示した。
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Report
(3 results)
Research Products
(18 results)
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[Journal Article] Three stepwise pH progressions in stratum corneum for homeostatic maintenance of the skin.2024
Author(s)
Fukuda Keitaro, Ito Yoshihiro, Furuichi Yuki, Matsui Takeshi, Horikawa Hiroto, Miyano Takuya, Okada Takaharu, van Logtestijn Mark, Tanaka Reiko J, Miyawaki Atsushi, Amagai Masayuki
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Journal Title
Nature Communications
Volume: －
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Peer Reviewed
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[Journal Article] Adoptive cell therapy using tumor-infiltrating lymphocytes for melanoma refractory to immune-checkpoint inhibitors.2021
Author(s)
Hirai I, Funakoshi T, Kamijuku H, Fukuda K, Mori M, Sakurai M, Koda Y, Kato J, Mori T, Watanabe N, Noji S, Yaguchi T, Iwata T, Ohta S, Fujita T, Tanosaki R, Handa M, Okamoto S, Amagai M, Kawakami Y.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 112
Issue: 8
Pages: 3163-3172
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] AIM2 regulates anti-tumor immunity and serves as a viable therapeutic target for melanoma immunotherapy2021
Author(s)
Fukuda K, Okamura K, Riding RL, Xueli F, McCauley SM, Luban J, Funakoshi T, Yaguchi T, Kawakami Y, Khvorova A, Fitzgerald KA, and Harris JE
Organizer
JSID 2021 Annual Meeting
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Int'l Joint Research
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