Molecular basis of MDS pathogenesis and construction of novel MDS prognostic model
| Project/Area Number |
21K08366
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
大島 基彦 東京大学, 医科学研究所, 助教 (70506287)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | MDS / 骨髄異形成症候群 / ATAC-seq / 造血幹細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
現行の骨髄異形成症候群 (MDS)の予後予測システムには不十分な部分があり、MDS病態の分子基盤に基づく新規予後因子を含む、新たな予後予測システムの構築が課題となっている。本研究では、MDS幹・前駆細胞を用いて、ATAC-seqによるクロマチン特性解析とRNA-seq、遺伝子変異解析を行い、分子プロファイルを用いた機械学習により、臨床情報や予後の予測を行う。予測に高い寄与度を示す新規予後因子を抽出し、 in vitro、 in vivo機能解析を行うことで、MDS病態の包括的な分子基盤の解明と、新規予後予測システムの構築を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
MDS と ICUS/CCUS、及び AML-MRC の CD34+CD48-幹細胞分画および CD34+CD48+前駆細胞分画を用いた ATAC-seq を行い、正常細胞のより詳細な分画を用いた ATAC-seq と比較することで、正常な分化過程での転写因子ネットワークの変化との関係について検証した。その結果、幹細胞分画のクロマチン状態は、これまでの多くのMDS研究で用いられている前駆細胞を含む分画に比べより変動が大きく、また病態や予後を良く反映していることが分かった 。次にクロマチン変動領域（DARs）を用いて転写因子モチーフ解析を行った結果、疾患群の幹細胞では GMP や CLP の分化に関わる転写因子の結合モチーフを含む領域が開く一方で、HoxA9 などの造血幹細胞転写因子の結合領域が閉じることが明らかになった。また前駆細胞では KLF ファミリー転写因子の領域が開く一方で、TCF などのリンパ球系転写因子の結合領域が閉じることが明らかになった。
次に、既存の MDS 予後予測システムである IPSS-R に遺伝子変異を組み込んだ IPSS-M のリスクスコアと有意に相関するクロマチン領域を抽出し、モチーフ解析を行った結果、幹細胞分画では CEBP や HoxA9、 Runx 等の結合領域の変動が予後に強く相関することが明らかになった。次に、転写因子自身の遺伝子発現について検証した結果、 CEBPA の発現が結合配列を含む領域のクロマチンアクセシビリティの変動と強く相関することが示された。そこで、MDS 細胞株を用いて CEBP の機能を阻害したところ、MDS において開く多くの CEBP 結合領域が閉じることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MDS の予後に関わる転写ネットワークの変化について、より詳細な機構が明らかになってきており、全体としては順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
患者の予後に関わる情報や Targeted-seq によって得られた遺伝子変異と、転写因子ネットワークの関係について、詳細に検証を行っていく。また DARs と各転写因子の標的遺伝子の発現とを紐付けた比較を行い、ATAC-seq に固有の変化について明らかにする。
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Report
(2 results)
Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Unraveling unique features of plasma cell clones in POEMS syndrome with single-cell analysis.2022
Author(s)
Isshiki Y, Oshima M, Mimura N, Kayamori K, Miyamoto-Nagai Y, Seki M, Nakajima-Takagi Y, Kanamori T, Iwamoto E, Muto T, Tsukamoto S, Takeda Y, Ohwada C, Misawa S, Ikeda JI, Sanada M, Kuwabara S, Suzuki Y, Sakaida E, Nakaseko C, Iwama A.
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Journal Title
JCI Insight
Volume: 7
Issue: 20
Pages: 1-13
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Limited rejuvenation of aged hematopoietic stem cells in young bone marrow niche2021
Author(s)
Kuribayashi W, Oshima M, Itokawa N, Koide S, Nakajima-Takagi Y, Yamashita M, Yamazaki S, Rahmutulla B, Miura F, Ito T, Kaneda A, Iwama A.
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Journal Title
J Exp Med
Volume: 218
Issue: 3
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] PRC2 insufficiency causes p53-dependent dyserythropoiesis in myelodysplastic syndrome2020
Author(s)
Aoyama K, Shinoda D, Suzuki E, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Koide S, Rizq O, Si S, Tara S, Sashida G, Iwama A.
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Journal Title
Leukemia
Volume: 4
Issue: 4
Pages: 1156-1165
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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