HLA-DR15欠失血球陽性再生不良性貧血における免疫病態の解明
Project/Area Number |
21K08367
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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Research Institution | Kanazawa University |
Principal Investigator |
細川 晃平 金沢大学, 附属病院, 助教 (10786239)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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Keywords | 再生不良性貧血 / HLA-DR / HLA-DRB1*15:01 / 造血幹前駆細胞 / HLA-DR15 / 造血障害 / 自己免疫 |
Outline of Research at the Start |
特発性再生不良性貧血(aplastic anemia: AA)は、造血幹前駆細胞に対する細胞傷害性T細胞の攻撃により発症する自己免疫疾患である。HLAクラスIIのDR15はAA患者で保有率が高く、このアレルを持つ患者はシクロスポリン(CsA)が効きやすいことが知られているが、DR15がAAの発症にどのように関与しているかは不明であった。本研究では、HLA-DR15陽性AA患者を対象として、抗原特異的CD4+ T細胞による造血抑制のメカニズムと、HLA-DR15が提示するAAの自己抗原を明らかにする。
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Outline of Annual Research Achievements |
免疫抑制療法が奏効する再生不良性貧血(aplastic anemia : AA)、低リスク骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄不全型発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)では、HLADR15の保有率が高いことが以前から知られており、なかでもHLA-DRB1*15:01は、シクロスポリン依存性AA患者で特に頻度が高く、このDRB1アレルは自己免疫性造血不全の発症メカニズムに強く関与していると考えられるが、それがどのようにして造血不全の発症に関与しているのかは不明であった。寛解状態にあるAA患者の末梢血HSPCにおけるHLAクラスIIの発現を調べたところ、61例中7例(11.6%)に、これまでには報告のないHLA-DR欠失細胞が検出された。これら7例はDRB1*15:01かDRB1*15:02のいずれかを有しており、全例PNH型血球が陽性であったが、HLAクラスIアレル欠失血球はいずれも陰性であった。また、7例中5例は、造血能がCsA依存性であった。興味深いことに、PNH形質[GPI(-)]と非PNH系形質[GPI(+)]のHSPCを同時に解析することが可能であった例では、HLA-DR欠失はGPI(+)のHSPCにのみ認められた。さらに、IFN-γ存在下の培養により、DR欠失HSPC陽性例のDR発現は完全に回復した。以上から、AAのT細胞標的であるHSPCにおいても、急性白血病再発と同様に、エピジェネティックな機序によるHLA-DR欠失が起こっていることが明らかになった。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HLA-DRの発現低下が認められたHLA-DR15陽性シクロスポリンCsA依存性AA患者のCD4陽性T細胞においては、HLA-DR15拘束性の自己抗原特異的T細胞クローンを高頻度に含むことが予想される。現在そのような患者からCD4陽性T細胞を単離して、次世代シークエンスによるレパトア解析を行うことにより、高頻度に検出されるT細胞レセプター(TCR)を試みている。
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Strategy for Future Research Activity |
HLA-DR15によって提示されるAAの自己抗原を同定するため、まず、HLA-DRB1*15:01陽性CsA依存性AA患者の末梢血CD4陽性T細胞のうち、高頻度に検出されるT細胞レセプター(TCR)を同定する。次に、このTCRのcDNAトランスフェクタントを用いて機能解析を行う。野生型iPSC-HSPC上のDR15結合ペプチドをスクリーニングすることにより、TCRのリガンドを決定する。
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Report
(2 results)
Research Products
(14 results)
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[Journal Article] Hematopoietic stem progenitor cells with malignancy‐related gene mutations in patients with acquired aplastic anemia are characterized by the increased expression of CXCR42022
Author(s)
Katagiri Takamasa,Espinoza Luis,Uemori Mizuho,Ikeda Honoka,Hosokawa Kohei,Ishiyama Ken,Yoroidaka Takeshi,Imi Tatsuya,Takamatsu Hiroyuki,Ozawa Tatsuhiko,Kishi Hiroyuki,Yamamoto Yasuhiko,Elbadry Mahmoud,Yoshida Yoshinori,Chonabayashi Kazuhisa,Takenaka Katsuto,Akashi Koichi,Nannya Yasuhito,Ogawa Seishi,Nakao Shinji
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Journal Title
eJHaem
Volume: 3
Issue: 3
Pages: 669-680
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Hematopoietic stem progenitor cells lacking HLA differ from those lacking GPI-anchored proteins in the hierarchical stage and sensitivity to immune attack in patients with acquired aplastic anemia2021
Author(s)
Yoroidaka T, Hosokawa K, Imi T, Mizumaki H, Katagiri T, Ishiyama K, Yamazaki H, Azuma F, Nanya Y, Ogawa S, Nakao S
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Journal Title
Leukemia
Volume: in press
Issue: 11
Pages: 3257-3267
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] The Copy Number of Disease-Associated HLA Alleles Predicts the Response to Immunosuppressive Therapy in Acquired Aplastic Anemia2021
Author(s)
Yoshitaka Zaimoku, Hiroki Mizumaki, Tatsuya Imi, Kohei Hosokawa, Hiroyuki Maruyama, Takamasa Katagiri, Takeshi Yoroidaka, Noriharu Nakagawa, Mikoto Tanabe, Noriaki Tsuji, Ryota Urushihara, Hiroyuki Takamatsu, Hirohito Yamazaki, Ken Ishiyama and Shinji Nakao
Organizer
2021 ASH annual meeting
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[Presentation] Anti-COX-2 Autoantibody Is a Novel Diagnostic Marker of Aplastic Anemia2021
Author(s)
Yasutaka Ueda, Kohei Hosokawa, Ken Ishiyama, Hiroyuki Takamori, Yuji Yonemura, Naoshi Obara, Hideyoshi Noji, Kiyoshi Ando, Tsutomu Shichishima, Takayuki Ikezoe, Shigeru Chiba, Haruhiko Ninomiya, Tatsuya Kawaguchi, Jun-ichi Nishimura, Yuzuru Kanakura and Shinji Nakao
Organizer
2021 ASH annual meeting
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