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ヒストン修飾因子に注目した骨髄異形成症候群と自己免疫疾患の共通分子基盤の解明

Research Project

Project/Area Number 21K08378
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
Research InstitutionTokyo Women's Medical University

Principal Investigator

岩崎 正幸  東京女子医科大学, 医学部, 講師 (70790913)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 本田 浩章  東京女子医科大学, 医学部, 教授 (40245064)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords自己免疫疾患 / UTX / IBD / 造血器腫瘍 / 骨髄異形成症候群 / エピジェネティクス
Outline of Research at the Start

骨髄異形成症候群(MDS)には自己免疫疾患が高頻度に合併することが知られているが、その理由は不明である。本研究は、UTX欠失マウスの病理および免疫異常の解析を進め、UTX欠失がMDSと自己免疫疾患の合併に関与する共通の分子機構を明らかにし、MDSを含めた造血異常・自己免疫合併症例、特に血管炎合併症に対して、エピジェネティクス変異に起因する病態理解を深め、新規治療法の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

近年、エピジェネティクス制御の破綻が自己免疫疾患の発症・維持に重要な役割を果たしていることが明らかとなってきている。申請者はヒストン脱メチル化酵素UTX (ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat, X chromosome) 欠失マウスを作製し、自己免疫疾患におけるUTXの役割を解明する目的で、マウス自己免疫疾患誘導モデルとして免疫不全マウスに,naive T細胞であるCD4+CD45RBhigh (naive T)細胞を移入することにより大腸炎を発症させるマウス大腸炎誘発実験モデルを用いて、WtおよびUTX欠失マウス由来 naive T細胞を移入したところ、Wtでは著明な腸管肥厚をともなう腸炎の形態と共に体重減少が認められたが、UTX欠失ではこれらの症状の緩和を確認することができた。次に、UTX欠失がT細胞の分化誘導に与える影響について、UTX欠失マウスおよび Wtマウスの脾臓からnaive T細胞を分離し、抗CD3/CD28抗体,IL-2で刺激後、TGF-b, IL-6, IL-12などのサイトカインによりTh1, Th17, Tregへの分化誘導を行い、各サブセットの分化誘導能に異常がないか検証した。UTX欠失マウス由来naive T細胞はWt由来naive T細胞に比べ、Tregへの分化が亢進すると共に、Th17への分化は減弱するという予備実験結果を得ており、この結果は大腸炎誘発に関与するTh17/Tregのバランスに関与しているものと考えられる。現在、naive T細胞を用いた次世代シークエンサーによる網羅的遺伝子発現プロファイリング解析を行い、UTXの欠失によって変動する遺伝子を同定を進めている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

CD4T細胞特異的にUTXを欠失しているマウスを樹立したが、想定より繁殖に時間を費やしてしまったこと、また、このマウスを用いた自己免疫疾患誘導モデルの確立が遅れてしまったため、当初の計画よりRNA-seq による網羅的遺伝子発現解析の開始が遅れてしまった。

Strategy for Future Research Activity

マウス大腸炎誘発実験モデルを用いて、UTX欠失と同様にUTX阻害剤GSK-J4投与により、腸炎や体重減少の緩和が認められるかを確認する。現在、RNA-seq による網羅的遺伝子発現解析を行い解析中であり、UTXの欠失によって変動する遺伝子を同定したい。さらに、抗UTX抗体を用いたクロマチン免疫沈降シークエンス解析(ChIP-Seq) を行ない、この結果とRNA-seqの結果で共通する遺伝子を見つけることにより、UTXの直接標的遺伝子を探索する。また、GSEA(Gene Set Enrichment Analysis)を用いて、活性化・不活化した pathway およびその制御に関与する因子を明らかにして、病態理解を深め、治療標的としての可能性を検証していきたい。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results)

  • [Journal Article] MBTD1 preserves adult hematopoietic stem cell pool size and function2023

    • Author(s)
      Takubo Keiyo、Htun Phyo Wai、Ueda Takeshi、Sera Yasuyuki、Iwasaki Masayuki、Koizumi Miho、Shiroshita Kohei、Kobayashi Hiroshi、Haraguchi Miho、Watanuki Shintaro、Honda Zen-ichiro、Yamasaki Norimasa、Nakamura-Ishizu Ayako、Arai Fumio、Motoyama Noboru、Hatta Tomohisa、Natsume Tohru、Suda Toshio、Honda Hiroaki
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 120 Issue: 32

    • DOI

      10.1073/pnas.2206860120

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Enhancer remodeling drives MLL oncogene-dependent transcriptional dysregulation in leukemia stem cells2023

    • Author(s)
      Pan Feng、Iwasaki Masayuki、Wu Wenqi、Jiang Yanan、Yang Xin、Zhu Li、Zhao Zhigang、Cleary Michael L.
    • Journal Title

      Blood Advances

      Volume: 7 Issue: 11 Pages: 2504-2519

    • DOI

      10.1182/bloodadvances.2022008787

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] UTX deficiency in neural stem/progenitor cells results in impaired neural development, fetal ventriculomegaly, and postnatal death2022

    • Author(s)
      Koizumi M, Eto H, Saeki M, Seki M, Fukushima T, Mukai S, Ide H, Sera Y, Iwasaki M, Suzuki Y, Tohei A, Kishi Y, Honda H.
    • Journal Title

      FASEB journal

      Volume: 36(12) Issue: 12 Pages: 22662-22662

    • DOI

      10.1096/fj.202201002rr

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] UTX maintains functional integrity of murine hematopoietic system by globally regulating aging-associated genes.2021

    • Author(s)
      Sera Y; Nakata Y; Ueda T; Yamasaki N; Koide S; Kobayashi H; Ikeda KI; Kobatake K; Iwasaki M; Oda H; Wolff L; Kanai A; Nagamachi A; Inaba T; Sotomaru Y; Ichinohe T; Koizumi M; Miyakawa Y; Honda ZI; Iwama A; Suda T; Takubo K; Honda H
    • Journal Title

      Blood.

      Volume: 137 Issue: 7 Pages: 908-922

    • DOI

      10.1182/blood.2019001044

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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