| Project/Area Number |
21K08393
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
Aoki Kazunari 京都大学, 医生物学研究所, 助教 (30618020)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
|
|---|
| Keywords | CXCL12 / CXCR4 / cBAF / SMARCA4 / ARID1A / クロマチン / RUNX1 / 転写制御 / CRISPR / 造血幹細胞 / ニッシェ |
|---|
| Outline of Research at the Start |
本研究は「in vivoでの造血幹細胞の骨髄へのホーミング・骨髄での維持においてCXCL12の生理的受容体CXCR4の下流でどのような細胞内分子が機能しているか」を明らかにする。CXCL12-CXCR4軸は造血幹細胞の骨髄へのホーミング・骨髄での維持に必須であるが、CXCR4の下流でどのような細胞内分子が機能しているかは十分明らかにされていない。ゲノムワイドCRISPRスクリーニング法を用いて、CXCR4の下流で機能している細胞内分子を同定する。本研究成果は、造血幹細胞・白血病幹細胞の維持機構の解明、新たな造血幹細胞動員法や造血幹細胞ホーミング効率改善法の確立などに役立つ可能性が期待される。
|
| Outline of Final Research Achievements |
It remains unclear how CXCL12 responsiveness is regulated in hematopoietic stem cells and acute leukemic cells. Using a CRISPR screen, we discovered that cBAF regulates the migratory response of human T-ALL cells to CXCL12. cBAF maintains chromatin accessibility genome-widely at RUNX1 binding sites, ensuring RUNX1 binding at these sites, and is required for expression of RUNX1-regulated genes, such as CXCR4 and CDK6; therefore, cBAF inhibition negatively impacts migratory response toward CXCL12 and cell proliferation. These results suggest cBAF as a promising therapeutic target.
|
| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
cBAFは、T-ALL細胞のCXCL12応答性と細胞自律的増殖を制御しており、T-ALLの有望な治療標的の一つである。急性白血病と呼ばれる血液腫瘍のうち、成人では約5%、小児では約10-15%がT-ALLに分類される。約80%の患者さんで長期生存率が得られているが、残りの患者さんでは治療抵抗性である。今後、有効かつ安全なcBAF機能抑制薬が開発され、T-ALL患者さんの予後の改善に寄与することが期待される。
|
