p53シグナルの機能的ヒエラルキー変化による悪性リンパ腫の分子標的治療耐性の解明
| Project/Area Number |
21K08396
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Kochi University |
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Principal Investigator |
小島 研介 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (10332793)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | p53 / 造血器腫瘍 / 悪性リンパ腫 / 分子標的治療 |
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| Outline of Research at the Start |
悪性リンパ腫を含む造血器腫瘍では細胞死誘導性の p53シグナルが保たれており、p53の再活性化を惹起する免疫化学療法や放射線治療に比較的感受性が高い。最近、リンパ腫特異的な異常シグナルを標的にした、理論的には p53非依存的に薬効を示す分子標的治療が利用されるようになったが、実地診療ではしばしば p53異常クローンの拡大が認められる。本研究では、長期の分子標的治療によって、p53シグナル修飾と機能的ヒエラルキー変化による分子標的治療耐性機序が形成されるが、適切な分子標的治療との併用や周期的治療などの工夫によって、薬剤耐性は打破できるという仮説を検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
造血器腫瘍は免疫化学療法や放射線治療に感受性が高いが、これら治療は腫瘍細胞のp53の再活性化と、その下流の細胞死誘導性p53シグナルの活性化を惹起する。造血器腫瘍ではp53シグナルの活性化が細胞死をきたしやすく、通常抗がん剤や放射線治療感受性が高い。このようにp53シグナルは造血器腫瘍治療のキーとなるシグナルではあるが、それのみでは、少なくとも一部の患者では治癒をもたらすことができないことも明らかになっている。最近、造血器腫瘍では異常シグナルを標的にした p53非依存的に薬効を示す分子標的治療が利用されるようになっている。それにも関わらず、実地診療では耐性化とともに p53異常クローンの拡大が認められる。本研究では、分子標的治療によるp53シグナルとの干渉、そしてp53シグナル修飾と機能的ヒエラルキー変化による分子標的治療耐性機序を解明することを目指した研究において、BCL2阻害耐性の新規耐性因子としてのMYCシグナル異常と、そして p53活性化を惹起する分子標的薬が p53シグナル依存性にMYCシグナルを抑制することを見いだし、現在研究成果を投稿中である。一方で、p53シグナル依存性の細胞死誘導は、p21発現集団では低下し耐性化をきたしうるが、このポピュレーションはBCL2阻害に感受性が高いことを見いだしており、治療学上の相補性を有することがわかった。p53のマスターレギュレーターであるMDM2に関して、MDM2-p53結合の阻害は臨床試験を含めてp53ダブルヒット変異では無効であったが、MDM2の分解促進は部分的にp73シグナルを介した腫瘍細胞死を誘導することが報告されており、今後MDM2-p73/p53シグナルを含めた研究も組み入れてゆく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
新型コロナウイルス感染症は当診療科でも診療の悪影響を及ぼし、当病棟での40名の医療者・患者クラスターについて、責任著者として学術誌に報告した（Kojima K. et al. COVID-19 Cluster in the Hematology/Respirology Ward of a University Hospital during the Seventh Wave of the SARS-CoV-2 Pandemic in Japan: A Descriptive Study. Intern Med. 2023 May 1;62(9):1265-1271. doi: 10.2169/internalmedicine.1252-22. Epub 2023 Feb 15. PMID: 36792189.）ように、研究を停止せざるを得ない期間も多かった。SARS-CoV-2の流行は継続してはいるものの減少しつつあり、世界保健機関（WHO）はつい先日（2023年5月5日）「国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態」の宣言を終了すると発表したように、社会とともに今後は正常軌道に戻ってゆくと考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
医学部臨床教室の特性から患者診療をおこなっており、また専門領域が血液内科であることから新型コロナウイルス感染症は患者に致死的な結果をもたらしうることから、より慎重に状況をみながら研究をおこなってゆくが、世界保健機関（WHO）はつい先日（2023年5月5日）「国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態」の宣言を終了すると発表したように、社会とともに今後は正常軌道に戻ってゆくと考える。
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Report
(2 results)
Research Products
(18 results)
