Mechanism of kidney injury associated with graft-versus-host disease after allogenic stem cell transplantation
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21K08410
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
市川 一誠 山形大学, 医学部, 講師 (50436218)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
東梅 友美 山形大学, 医学部, 講師 (40802111)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 同種造血細胞移植 / GVHD / 急性腎障害 / NGAL / Elafin / ドナーT細胞 / 同種造血幹細胞移植 / 腎障害 / ドナーMHC陽性細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
同種造血幹細胞移植療法（allo-HCT)は血液悪性腫瘍、造血不全ならび免疫疾患に対して広く根治療法として施行されている。移植後の急性腎障害（AKI）は比較的頻度の高い合併症であり、前処置毒性、免疫抑制剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤などが原因と考えられてきたが、明確な原因を見出せない事も多い。急性移植片対宿主病（GVHD）の標的臓器として、皮膚・肝臓・消化管という三大臓器が広く認知されているが、腎臓については明らかになっていない。本研究により急性GVHDにおけるAKIの発症メカニズムを明らかにし、allo-HCT後の腎機能障害の発症予防ならび治療法の開発につながる事が期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、同種造血細胞移植後に発生する腎障害への、ドナー由来T細胞による免疫反応の関与を検討している。昨年度までの研究において、マウス骨髄移植の同種移植レシピエントでは、同系移植レシピエントに比べ、尿中腎障害マーカーの上昇、ドナーT細胞の増加、T細胞の活性化、腎組織障害の悪化を認める事が分かった。本年度は、さらに移植マウスの腎組織の蛋白同定、ならび細胞実験を行った。腎障害マーカーのNGALと、皮膚GVHDとの関連が示されているタンパクであるElafinが、同種移植マウスの腎臓で、同系移植マウスと比べて優位に発現が亢進していた。同種レシピエントの腎臓におけるElafinの局在を免疫染色で評価したところ、主に遠位尿細管上皮で発現していた。また、ドナーT細胞の細胞障害活性を検討するために、腎由来培養細胞をターゲットとして細胞傷害性Tリンパ球（CTL）アッセイを行った。T細胞を同種または同系の抗原提示細胞で刺激して活性化させ、腎血管内皮細胞または近位尿細管上皮細胞と共培養した結果、同種反応性T細胞による腎血管内皮細胞と尿細管上皮細胞のアポトーシスの誘導を認めた。これまでの実験では骨髄移植後2週間の時点で、腎臓における急性GVHDの評価を検討し、ドナーT細胞の浸潤、活性化、腎障害の悪化を示してきた。これらの変化が一過性に収束するか否かを検証するために、移植後6週後のレシピエントの腎臓を解析した。尿中のNAGは6週時点でも同種移植群で有意に高値であった。ドナー細胞数は移植後2週時点よりも減少していたが、活性化マーカー（CD69）や疲弊マーカー（PD-1）の発現は持続していた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
移植マウスの腎組織のタンパク同定、予定していた細胞実験を施行し、結果をまとめ、論文投稿する事ができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
概ね研究目的は達成することができたが、追加検討として、移植前処置の放射線照射強度を変化させた場合の、糸球体障害と尿細管間質障害について組織解析を行う予定である。また、より臨床の即した条件である、カルシニューリン阻害剤使用下での動物実験も検討している。
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Report
(2 results)
Research Products
(3 results)
