誘導型生体内白血病発症マウスモデル系を用いた白血病幹細胞の分子基盤の統合解析

• Project/Area Number: 21K08411
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 小埜 良一 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (40422414)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 造血器腫瘍 / 白血病

Outline of Research at the Start

白血病は、血液の「がん」である。骨髄移植などの強力な治療法に加え、白血病細胞を特異的に狙い撃つ分子標的療法の開発などにより、治療成績の向上が図られてきているが、依然として難治性であることが少なくない。そこで、本研究では、白血病細胞の源である白血病幹細胞の根絶につながる、新たな白血病の治療法の開発に役立てる知見を得ることを最終目標として、これまで我々の構築してきた独自の白血病発症モデルマウスを多角的に活用して、最新の分子細胞生物学的観点から、白血病幹細胞の存立基盤を明らかにしていく予定である。

Outline of Annual Research Achievements

令和4年度は、前年度までに判明してきた、申請者の有する誘導型白血病発症モデルマウスを活用した、種々の造血前駆細胞や造血幹細胞集団において異なった白血病発症様式を示唆するいくつかの知見を踏まえた、詳細な分子細胞生物学的な解析を進めた。特に、そうした種々の白血病モデル細胞の作成過程における網羅的遺伝子発現解析を行ってみたところ、これまで、今回使用している白血病原因遺伝子との関連性の解析の乏しい、発がん関連遺伝子の関与を見出していたが、今年度は、そうした遺伝子の関与についての予備的解析を行い、最近エピジェネティックな役割が判明してきた遺伝子の関与が明らかとなってきた。そこで、そのエピジェネティック遺伝子に注目した解析を行ってみたところ、まず、申請者が用いている白血病原因遺伝子MLL-ENLによる直接的制御を受けて、発現上昇が生じることが判明した。また、白血病モデル細胞において、この遺伝子の機能阻害実験を行ってみると、白血病モデル細胞の増殖が抑制され、アポトーシスの割合の上昇も認められていた。さらに、このエピジェネティック分子と関連するエピゲノムの変動も観察可能であった。こうしたことを踏まえ、エピジェネティック遺伝子の機能を阻害した白血病モデル細胞のマウス骨髄移植実験も行ってみたところ、in vitroの実験結果から予想されたように、白血病発症能が著しく阻害されることも見出されてきた。こうした実験結果から、ある種の白血病に対する分子標的療法の標的分子経路の候補となりうるのではと考えて、さらなる詳細な機能解析実験を計画している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

交付申請書に記載した研究実施計画に沿って、前年度達成された誘導型白血病発症モデルマウスの骨髄から採取した、造血系細胞における白血病幹細胞能の獲得、獲得された性状の解析、獲得に関連する分子メカニズムの探索を発展させて詳細な機能解析へと進展させられており、おおむね順調に研究を進められている

Strategy for Future Research Activity

本研究で見出されてきた、白血病幹細胞を生じる新規分子メカニズムの解析について、特定分子に絞り込んだin vitro実験およびin vivo白血病発症モデルでの解析を行えてきており、当初の研究計画における目的はおおむね達成されつつあり、この成果を論文発表していく予定である。また、今後の課題として、分子標的療法の可能性を探るなどの、新たな観点からの詳細な検討も進めていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Inhibition of lung microbiota-derived proapoptotic peptides ameliorates acute exacerbation of pulmonary fibrosis. (2022)
  • Author(s): D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Kobayashi T, Toda M, Abdel-Hamid AM, Fujimoto H, Hataji O, Nakahara H, Takeshita A, Nishihama K, Okano T, Saiki H, Okano Y, Tomaru A, D'Alessandro VF, Shiraishi M, Mizoguchi A, Ono R, Ohtsuka J, Fukumura M, Nosaka T, et al. & Gabazza EC
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 13 Issue: 1 Pages: 1558-1558
  • DOI: 10.1038/s41467-022-29064-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Non-propagative human parainfluenza virus type 2 nasal vaccine robustly protects the upper and lower airways against SARS-CoV-2. (2021)
  • Author(s): Ohtsuka J, Imai M, Fukumura M, Maeda M, Eguchi A, Ono R, Maemura T, Ito M, Yamayoshi S, Kataoka Y, Kawaoka Y, Nosaka T
  • Journal Title: iScience Volume: 24 Issue: 12 Pages: 103379-103379
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103379
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Remarks] 三重大学大学院医学系研究科 感染症制御医学・分子遺伝学
  • URL: https://www.medic.mie-u.ac.jp/microbiol/index.html