RNAヘリケース変異がR-loopの蓄積を招き造血器腫瘍を発症させる機序の解明
| Project/Area Number |
21K08419
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | National Cancer Center Japan (2023)
Kumamoto University (2021-2022) |
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Principal Investigator |
松井 啓隆 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 科長 (60379849)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 骨髄異形成症候群 / 急性骨髄性白血病 / R-loop / RNAヘリケース / DNA損傷応答 |
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| Outline of Research at the Start |
以下の計画に沿って研究を遂行し、DDX41遺伝子変異が造血器腫瘍を引き起こす機序を明らかにすることを目指す。
計画1: DDX41の発現抑制がRNAポリメラーゼⅡの転写伸長障害を起こす機序を明らかにする。
計画2: DDX41が結合するRNAの配列や部位を明らかにする。
計画3: DDX41異常に伴い生じるR-loopの部位や程度、RNA修飾状態を可視化する。
計画4: DDX41遺伝子変異をもつ造血器腫瘍症例のRNAスプライシング解析を実施する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝的素因を伴う骨髄性造血器腫瘍(骨髄異形成症候群; MDS、急性骨髄性白血病; AML)では、DDX41遺伝子が最も高頻度に病的バリアントを認める責任遺伝子である。片アレルに生殖細胞系列病的バリアントを有する個体が後に元来正常であった方のアレルに体細胞バリアントを獲得したのち、MDSやAMLを発症する。発症年齢が遅い、予後は必ずしも不良ではない、骨髄や末梢血は細胞減少傾向を示すことが多い、などの特徴を有し、従来知られてきた骨髄造血器腫瘍とは表現型が異なることが判明している。一方で、本遺伝子の病的変異が造血器腫瘍を発症させる機序は、必ずしもまだ充分に理解されていない。
本研究では、DDX41がRNAヘリケースでありスプライシングC複合体(5’スプライスサイトが切断されスプライシングが活性化された段階)でスプライシング複合体に取り込まれることに注目し、DDX41異常に伴うRNAスプライシングの障害がMDS, AMLの発症に関与するという作業仮説に基づく実験を行った。
CLIP-seqの結果から、DDX41がコーディングRNAの5’SSに主に結合し、実際にC複合体を構成することを明らかにした。一方で、DDX41の機能障害が起きても、スプライシングの部位決定には大きな影響を伴わないことを示した。DDX41が機能しないとRNAスプライシングの効率が低下し、R-loop構造が生じやすい状況となる。また、RNAスプライシングに連動した転写伸長が障害されるため、転写伸長と複製機構がコンフリクトしDNA複製障害が起こるが、その複製障害はあくまで軽微であるため、DNA複製が完全でないままに細胞分裂に入ることを許容してしまう。その結果、細胞分裂を経ると強いDNA損傷が生じ、造血細胞のゲノム不安定性や増殖障害につながることを明らかにした。研究成果はLeukemia誌(2022)ほかに発表した。
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Report
(3 results)
Research Products
(51 results)
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[Journal Article] Biallelic disruption of DDX41 activity is associated with distinct genomic and immunophenotypic hallmarks in acute leukemia2023
Author(s)
Tierens A, Kagotho E, Shinriki S, Seto A, Smith A, Care M, Maze D, Sibai H, Yee K, Schuh A, Kim D, Gupta V, Minden MD, Matsui H, Jose-Mario C.
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Journal Title
Frontiers in Oncology
Volume: 13
Pages: 1153082-1153082
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Exposure to microbial products followed by loss of Tet2 promotes myelodysplastic syndrome via remodeling HSCs2023
Author(s)
Yokomizo-Nakano T, Hamashima A, Kubota S, Bai J, Sorin S, Sun Y, Kikuchi K, Iimori M, Morii M, Kanai A, Iwama A, Huang G, Kurotaki D, Takizawa H, Matsui H, Sashida G.
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Journal Title
Journal of Experimental Medicine (JEM)
Volume: 220 (7)
Issue: 7
Pages: 9999-9999
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Time-dependent change of relative apical longitudinal strain index in patients with wild-type transthyretin amyloid cardiomyopathy2022
Author(s)
Hiroki Usuku, Eiichiro Yamamoto, Daisuke Sueta, Momoko Noguchi, Tomohiro Fujisaki, Koichi Egashira, Mami Morioka, Takashi Komorita, Fumi Oike, Koichiro Fujisue, Shinsuke Hanatani, Yuichiro Arima, Seiji Takashio, Seitaro Oda, Hiroaki Kawano, Kenichi Matsushita, Mitsuharu Ueda, Hirotaka Matsui, Kenichi Tsujita
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Journal Title
Int J Cardiol Heart Vasc
Volume: 43
Pages: 101146-101146
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Prognostic Value of Right Ventricular Global Longitudinal Strain in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy2022
Author(s)
Usuku H, Takashio S, Yamamoto E, Yamada T, Egashira K, Morioka M, Nishi M, Komorita T, Oike F, Tabata N, Ishii M, Yamanaga K, Fujisue K, Sueta D, Arima Y, Araki S, Oda S, Misumi Y, Kawano H, Matsushita K, Ueda M, Matsui H, Tsujita K
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Journal Title
Journal of Cardiology
Volume: -
Issue: 1
Pages: 56-63
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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