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GWAS and post-GWAS on genes associated with occurrence of ANCA-associated vasculitis and comorbidity of interstitial lung diseases.

Research Project

Project/Area Number 21K08435
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

Tsuchiya Naoyuki  筑波大学, 医学医療系, 教授 (60231437)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 針谷 正祥  東京女子医科大学, 医学部, 教授 (20238207)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
KeywordsANCA関連血管炎 / 疾患感受性遺伝子 / 再燃 / HLA / 間質性肺疾患 / ゲノムワイド関連研究 / SERPINA1 / 疾患感受性 / 生存曲線解析 / 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症 / TSLP / GWAS / ポストGWAS
Outline of Research at the Start

ANCA関連血管炎(AAV)の疫学はヨーロッパ系集団と東アジア集団において顕著に異なり、東アジアではMPO-ANCA陽性AAVが大部分を占め、間質性肺疾患(ILD)の合併率が高い。われわれは最近、日本人AAVを対象とするGWASにより、多数の新規関連候補領域を見いだした。本研究では、独立の患者対照群によるsecond GWASとメタアナリシスにより新規関連バリアントを見出すとともに、機能的候補領域のシークエンス解析により新規関連バリアントの同定を行い、AAV発症およびILD合併の遺伝因子を包括的に検出する。さらに、ポストGWAS研究により、分子標的やバイオマーカー同定の端緒を開く。

Outline of Final Research Achievements

This study investigated genetic variants associated with susceptibility and risk of relapse of ANCA-associated vasculitis (AAV) in the Japanese population, as well as those associated with development of interstitial lung disease (AAV-ILD). Using a genomewide association study, 22 variants associated with AAV-ILD were detected. HLA-DRB1*09:01-DQA1*03:02-DQB1*03:03 haplotype was associated with both susceptibility and risk of relapse of MPO-ANCA positive AAV, and HLA-DRB1 position 13Ser was associated with lower risk of relapse. Eosiniphilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) was associated with HLA-DRB1*07:01 and *09:01. Finally, although SERPINA1 Z and S alleles, associated with granulomatosis with polyangiitis (GPA) and PR3-ANCA positive AAV in the populations of European ancestry, were not dected in the Japanese subjects, SERPINA1 alleles previously unreported to be associated with AAV were found to be associated with GPA/PR3-AAV in the Japanese population.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

東アジア集団におけるAAVの疫学はヨーロッパ系集団と大きく異なる。本研究から、日本人AAVの大部分を占めるMPO-ANCA陽性血管炎の再燃リスクに関連するHLAハプロタイプが明らかになったことは、寛解後の維持療法の個別化に応用しうる知見である。また、これまで日本人集団では疾患感受性に関連しないと考えられてきたSERPINA1に、ヨーロッパ系集団とは異なるリスクアリルが検出されたことは、学術的意義の高い新知見である。さらに、ILD合併関連遺伝子のゲノムワイド関連研究により候補領域が多数見出されたことは、難治性病態であるILDに対する分子標的の発見に結びつくと期待される。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2024 2023 2022 2021 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 2 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 2 results) Book (1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Association of HLA class II alleles with risk of relapse in myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody positive vasculitis in the Japanese population.2023

    • Author(s)
      Kawasaki A, Sada K-e, Kusumawati PA, Hirano F, Kobayashi S, Nagasaka K, Sugihara T, Ono N, Fujimoto T, Kusaoi M, Tamura N, Kusanagi Y, Itoh K, Sumida T, Yamagata K, Hashimoto H, Makino H, Arimura Y, Harigai M, Tsuchiya N
    • Journal Title

      Frontiers in Immunology

      Volume: 14 Pages: 1119064-1119064

    • DOI

      10.3389/fimmu.2023.1119064

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Association of HLA class II alleles with risk of relapse in myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody positive vasculitis in the Japanese population. [PREPRINT]2022

    • Author(s)
      Kawasaki A, Sada K-e, Kusumawati PA, Hirano F, Kobayashi S, Nagasaka K, Sugihara T, Ono N, Fujimoto T, Kusaoi M, Tamura N, Kusanagi Y, Itoh K, Sumida T, Yamagata K, Hashimoto H, Makino H, Arimura Y, Harigai M, Tsuchiya N.
    • Journal Title

      medRxiv

      Volume: -

    • DOI

      10.1101/2022.12.28.22283983

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Open Access
  • [Journal Article] ANCA関連血管炎の遺伝要因2022

    • Author(s)
      土屋尚之、川﨑 綾
    • Journal Title

      日本臨床

      Volume: 80 Pages: 1196-2002

    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 日本人集団におけるSERPINA1 遺伝子と多発血管炎性肉芽腫症およびPR3-ANCA陽性血管炎の関連2024

    • Author(s)
      川﨑綾,佐田憲映,草薙恭圭,伊藤健司,小野伸之,平野史生,樋口智昭,小林茂人,長坂憲治,杉原毅彦,藤本隆,草生真規雄,山下計太,山縣邦弘,住田孝之,田村直人,橋本博史,槇野博史,有村義宏,針谷正祥,土屋尚之.
    • Organizer
      第68回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症とHLA-DRB1およびTSLPバリアントの関連.2022

    • Author(s)
      川﨑綾, 佐田憲映, 草薙恭圭, 伊藤健司, 小野伸之, 平野史生, 小林茂人, 長坂憲治, 杉原毅彦, 藤本隆, 草生真規雄, 田村直人, 山縣邦弘, 住田孝之, 尾崎承一, 橋本博史, 槇野博史, 有村義宏, 針谷正祥, 土屋尚之.
    • Organizer
      第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report 2021 Research-status Report
  • [Presentation] HLA多様性とリウマチ性疾患の関連2021

    • Author(s)
      土屋尚之
    • Organizer
      第29回日本組織適合性学会大会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] ANCA関連血管炎の遺伝的背景2021

    • Author(s)
      川﨑綾、土屋尚之
    • Organizer
      第51回日本腎臓学会東部学術大会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Invited
  • [Book] 病因 1. 遺伝的素因. (厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業 針谷正祥、成田一衛、須田隆文編集『ANCA関連血管炎診療ガイドライン2023』)2023

    • Author(s)
      土屋尚之
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      診断と治療社
    • ISBN
      9784787825735
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Remarks] 筑波大学医学医療系分子遺伝疫学研究室

    • URL

      https://www.md.tsukuba.ac.jp/community-med/publicmd/GE/

    • Related Report
      2023 Annual Research Report 2021 Research-status Report
  • [Remarks] 難治性血管炎の再燃リスクに関するバイオマーカーを特定

    • URL

      https://www.tsukuba.ac.jp/journal/medicine-health/20230310141500.html

    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2025-01-30  

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