多機能性T細胞を標的とした免疫学的寛解治療法の確立
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21K08443
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
前田 伸治 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (80381854)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
橋本 大哉 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (50775715)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | 関節リウマチ / T細胞 / マスサイトメトリー / 多機能性T細胞 / NOGマウス / IL-2 / ヒト化マウス / 治療抵抗性 / 自己免疫疾患 |
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| Outline of Research at the Start |
膠原病治療の次なる課題は、自己免疫寛容の再構築の達成である。我々は、一連のヒト化マウスの研究にてIL-2による制御性T細胞（Treg）の誘導とCTLA-4 Ig治療を行なっても、驚くことに炎症 (GVHD)を増悪させ、その原因が、多機能性T細胞の急速かつ著明な増加であることを突き止めた。本研究では、我々のこのモデルを応用し、多機能性T細胞がの活性化する機序を解明し、制御法の探索を行う。次に、多機能性T細胞が高産生するTNF-αやGM-CSFが自然免疫を賦活する点に着目し、しばしば合併する重篤な自然免疫異常活性化の解明にも発展させたい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
R４年度は、主にヒトリウマチ性疾患におけるPFCーT cellsの解析を中心に行なった。関節リウマチ初診患者（未治療のRA患者33名（血清反応陽性、n=16、陰性、n=17）と健常対照者（HC）17名の計50名）の末梢血をMass cytometryでT細胞マーカー２５項目を測定した。方法として、高次元データを解析するにあたり、機械学習クラスタリングモデルFlowSOMを用い、44のT細胞クラスター（TCL、No.00-43）を同定し、抗CCP抗体有り群と無し群で有意に差を認めるT細胞クラスターを同定した。7つのTCL（TCL07、TCL08、TCL10、TCL23、TCL24、TCL29、TCL32）の頻度は、血清陽性RA群と血清陰性RA群の間で有意差があり（p＜0.05）、7つのTCL（01、03、04、16、31、40、43）の頻度はRA患者とHC間で有意差があった。44個のTCLのうち、TCL08（エフェクターメモリーCD4、CD25low+CD127-inducible T cell costimulator [ICOS]low+CD28low+Faslow+ ）とTCL23（エフェクターメモリーCD8、CXCR3low+CCR5low+[PD-1low+ICOSlow+Faslow+) は血清陽性RAにおいて血清陰性RAよりも有意に多く、炎症性T細胞の表現型を持ち、血清陽性RAの病因に強く関与していると考えられた。今回の探索研究で明らかになった血清陽性RAと血清陰性RAのT細胞表現型の違いは、ACCP-Ab陽性RAの関節機能の予後に関連するT細胞バイオマーカー候補であり、今後の細胞生物学的機能を調べる研究への重要な橋渡しとなり、論文作成中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ΔMHC NOGマウスの導入に時間がかかったため、まず患者末梢血T細胞の詳細な解析から始めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
● 研究A; PFC-T cellsを人為的に不活化する方法(ヒト化マウスを用いて) [研究代表者]
R５年度は、R4年度に行う予定であったがマウス導入に時間がかあかり遅れている下記の実験を行う。 我々が確立したヒトPFC-T cells in vivo modelの脾臓からヒトT細胞を採取(hNOG-PFC-Tcells)し再度NOGマウスに養子移入(2nd移入モデル)する。2回目の移入後、1)未介入(control)、2)ヒトTregの同時移入、3) CTLA-4 Ig介入の三群で経過を観 察し、day14でマウスを解剖する。マウスの血清、脾臓細胞のヒトT細胞(2nd hNOG-PFC-Tcell)、各臓器の病理(肺、肝臓、腎臓、筋、心臓など)を採取を行う予定である。
● ヒトリウマチ性疾患におけるPFC-T cellsの重要性を明らかにする[研究分担者 橋本氏と、研究代表者にて] <R4年度> 研究代表者と研究分担者にて>
R４年度は、SLE患者においてもT細胞の異常が多数報告されており、SLE患者末梢血のT細胞異常についてもMass cytometry解析にて詳細に解析を行う予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(3 results)
