Impact of IL-36 subfamily inducible non-type 2 inflammation on patients with severe asthma
| Project/Area Number |
21K08445
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
杣 知行 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (40307921)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永田 真 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (20211443)
小林 威仁 埼玉医科大学, 医学部, 准教授 (90618266)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2023: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 血清IL-36 / 喀痰IL-36 / 重症喘息 / 呼吸機能 / 免疫染色 / 喘息 / 喀痰中好酸球比率 / 喀痰中好中球比率 / IL-36 / 好中球 / 好酸球 / Danger signal |
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| Outline of Research at the Start |
気管支喘息は、Type2/非Type2炎症(好酸球/好中球性炎症)が複合形成するアレルギー性気道炎症性疾患である。近年IL-36 subfamilyの、好中球性気道炎症への関与を示す報告がされ始めている。一方で同サイトカインによる喘息臨床病態への影響は不明確である。その仮説として、IL-36による好中球活性化と、その好酸球性気道炎症修飾に起因する混合性気道炎症が想定される。本研究では、IL-36による喘息病態への寄与の有無とその形態の解明を研究目的とした。1)横断観察研究、前向きコホートによる喘息におけるIL-36の臨床的意義、2)細胞実験でIL-36の好酸球気道炎症への進展機構を検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、IL-1 ファミリーに帰属するIL-36 サブファミリーによる、喘息病態への修飾作用を解明することが主題である。IL-36 サブファミリーは、細胞および動物実験からtype1炎症を誘導することが示され、臨床的には喫煙者の気管支肺胞洗浄中濃度の増加が報告されている。本研究では気管支喘息の臨床病態形成におけるIL-36の寄与に関して進めている。
本年は症例数を増やし結果の精度向上を図った。適格基準に合致する症例、気管支喘息：血清検討症例111例(重症52例、非重症59例)、喀痰症例60例(重症30例、非重症30例)、健常者：血清検討症例33例、喀痰症例20名の測定解析を行った。健常人に比較し喘息患者ではIL-36α、健常者ではIL-36βが血清で有意に高値を示し、IL-36Rα、IL-38は血清で同程度となることの再現性を見出した。また、血清IL-36αは重症喘息で健常者、非重症者に比較し有意に高値を示し、IL-36β、-38が非重症喘息で有意に低値を示した。加えて血清IL-36α/IL-36RαおよびIL-36α/ IL-38は同様の結果を認めた。さらに血清IL-36RαおよびIL-38はFEV1およびFVCと弱いながら有意に相関性を認めた。喀痰IL-36の分析では、IL-36αとIL-36βは血清と同様の結果の再現性を示した。さらに喀痰IL-36αはFEV1およびFVCと弱いながら有意に逆相関性を認めた。以上の結果から、IL-36は喘息の全身性および気道炎症に関与しIL-36RαやIL-38とのバランスが喘息ではより影響するとした仮説の確実性が高まった。今後の炎症細胞との関連性を検討していく根拠となる点で意義が深い。
本年度は喀痰におけるIL-36サブファミリーの局在性を検討するために、免疫染色をするための基礎的実験を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は健常者および喘息患者の症例数を増やし、血清および喀痰中IL-36サブファミリーを測定し、重症度による相違やアンタゴニストであるIL-36Rα、IL-38とのバランスによる相違を確実な結果として見出した。昨年度は喀痰に関する検討が少数に留まり不十分な結果となったことを考慮すると、本年度、本研究は着実に進展していると判断している。また喀痰中顆粒球分布と気道中IL-36との関連性を現在解析中であり次年度には結果が示せると見込んでいる。
本研究では喘息におけるIL-36サブファミリー産生細胞および対象細胞の同定を検討することを目的としていた。喀痰に関する免疫染色は、その予備研究としてセルブロックによる細胞固定法を試みている。密な細胞集団でも明瞭な画像を得られており、免疫染色に使用できると判断し、Preliminaryでは免疫染色でIL-36染色に成功している。この方式でさらに研究を進めることが可能となり、本研究は順当と判断している。
喘息におけるIL-36のエフェクター機能を検討することを目的として、細胞実験を計画している。免疫染色でIL-36R発現細胞が特定できそうなことが判明したため。次年度は細胞機能への作用の検討を進めていく。
今年度は臨床的アプローチが進展し、免疫染色の予備研究を行ったことを踏まえ、研究の進展度は概ね良好と判断する。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は、IL-36による喘息患者の全身性、機動性免疫応答への関与を示唆する結果が得られた。また呼吸機能との関連性から臨床的にも関連していることが見出せた。次年度は症状、急性増悪などほかの臨床的パラメーターとの関連性に関して解析を進めていく。またサイトカイン、ケモカイン他、報告されているメディエーターを測定し、IL-36との関連性を検討していく。
本年度はIL-36サブファミリーと喀痰中顆粒球分布との関連性の解析を行っている。次年度は結果を見出せると考えている。血中メディエーターと同様に、IL-36サブファミリーと喀痰中各種メディエーターとの関連性を検討していく。
また喀痰中IL-36の産生細胞を病理学的に特定することを進めていくことを目的とした免疫染色の検討を本年度開始した。比較のための標準化を図るためにポジティブコントロールの検証に加え、基盤となるセルブロック法の採用の可能性を検討した。次年度はIL-36サブファミリーの免疫染色の本実験を計画している。
IL-36のエフェクター機能に関しては、末梢血中好酸球や好中球のエフェクター機能に対する修飾を、私たちの研究室の伝統的手法で進めていく。
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Report
(2 results)
Research Products
(29 results)
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[Presentation] The Clinical Investigation of Acute Exacerbations of Severe Asthma Phenotypes Based on FeNO and Blood Eosinophil Counts2022
Author(s)
Tatsuhiko U, Hoshino Y, Soma T, Ishii R, Katayama K, Sekiya R, Iemura H, Naitou E, Miyauchi S, Uchida Y, Nakagome K, Nagata M.
Organizer
The 31th Congress of Interasma Japan / North Asia Luncheon seminar
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Int'l Joint Research
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[Presentation] 成人気管支喘息における喀痰IL-36 familyの臨床検討2022
Author(s)
星野 佑貴, 杣 知行, 石井 玲奈, 宇野 達彦, 片山 和紀, 関谷 龍, 家村 秀俊, 宮内 幸子, 内田 義孝, 中込 一之, 永田 真.
Organizer
第71回日本アレルギー学会学術大会
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[Presentation] 成人気管支喘息における喀痰IL-36 familyの臨床検討2022
Author(s)
星野 佑貴, 杣 知行, 石井 玲奈, 宇野 達彦, 片山 和紀, 関谷 龍, 家村 秀俊, 宮内 幸子, 内田 義孝, 中込 一之, 永田 真.
Organizer
第62回日本呼吸器学会学術講演会
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[Presentation] 当院における重症喘息患者の好酸球性気道炎症判断基準の検討2022
Author(s)
片山 和紀, 星野 佑貴, 杣 知行, 石井 玲奈, 宇野 達彦, 関谷 龍, 家村 秀俊, 宮内 幸子, 内田 義孝, 中込 一之, 永田 真.
Organizer
第71回日本アレルギー学会学術大会
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[Presentation] 重症喘息における生物学的製剤治療の後方視的観察研究2022
Author(s)
石井 玲奈, 星野 佑貴, 杣 知行, 宇野 達彦, 片山 和紀, 関谷 龍, 家村 秀俊, 宮内 幸子, 内田 義孝, 中込 一之, 永田 真
Organizer
第71回日本アレルギー学会学術大会
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[Presentation] FeNO及び末梢血好酸球数で分類した重症喘息サブタイプの後方視的観察研究2022
Author(s)
宇野 達彦, 星野 佑貴, 杣 知行, 石井 玲奈, 片山 和紀, 関谷 龍, 家村 秀俊, 宮内 幸子, 内田 義孝, 中込 一之, 永田 真
Organizer
第71回日本アレルギー学会学術大会
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