関節リウマチ病態におけるMS4A4Aの機能解明と新規治療法に向けた基盤情報の確立
| Project/Area Number |
21K08446
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
山岡 邦宏 北里大学, 医学部, 教授 (20425317)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松枝 佑 北里大学, 医学部, 助教 (00623208)
有沼 良幸 北里大学, 医学部, 講師 (30527437)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | MS4A4A / 関節リウマチ / 単球 / マクロファージ |
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| Outline of Research at the Start |
関節リウマチ（RA）の治療は十分な効果が得られない患者が3～6割、投薬不要な状態に至ることは無いに等しい。我々は、RA患者末梢血での遺伝子発現解析により疾患活動性と相関する遺伝子群を同定し、機能未知の分子MS4A4Aを同定した。MS4A4Aは末梢血単球サブセットで高発現することから、単球系細胞での機能解析とRA病態との関与を明らかにする目的にMS4A4Afloxマウスを作成した。本研究課題では単球系細胞特異的MS4A4AコンディショナルKOマウスを作成し、RA病態への関与について明らかにすることを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
マウスを用いた研究は施設の変更や実験中断により大幅に遅れたことから、元来の計画であった関節炎モデルマウスの検討は行えていない。そのため、今年度は関節リウマチ患者末梢血単核球の縦断的解析を行った。当科受診中の関節リウマチ患者より縦断的に末梢血単核球を採取し、細胞分画でのMS4A4A発現解析を行った。対象として、健常人以外に関節リウマチと類似した炎症性疾患であるリウマチ性多発筋痛症患者の末梢血単核球を用いた。健常人の年齢と女性の比率が2疾患群と比較して低かったが、2疾患群に差は無かった。MS4A4A発現は単球のみにみられ、関節リウマチ特異的に発現は上昇していた。単球サブセットの解析では3群間で分画は違いを認めなかったが、non-classical 単球（CD14loCD16+）で最も高い発現レベルを認め、関節リウマチ患者では他2群と比較して有意に発現が上昇していた。年齢、性別、リウマチ因子などの患者背景との相関はなく、先行研究で見られていた疾患活動性との相関も見られなかった。関節リウマチ患者血清中のサイトカイン測定では炎症性サイトカインとの相関が見られたことから、病態との関連が示唆された。疾患活動性との相関については、先行研究が前向きに検体採取を行なったのに対して、本検討では縦断的であったことが一因と考え、今後前向きに検体収集を継続する。
ノックアウトマウスは、現在戻し交配中であるが、ヒト患者検体との比較目的に野生型マウスの関節炎モデルで検討を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
COVID-19による診療と実験中断により戻し交配に時間を要している。研究実施施設の変更に伴い、遺伝子改変マウスの移動も必要となったことから、想定以上に時間を要している。
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| Strategy for Future Research Activity |
関節リウマチ患者検体は前向きに収集し、単球サブセット、炎症性サイトカイン、疾患活動性との関連を解析する。一方で、野生型マウスの関節炎モデルマウスの単球上MS4A4A発現とMS4A4Aコンディショナルノックアウトマウスの作出によるマウス関節炎モデルにおけるMS4A4Aの病態への関与を明らかにしていく。マウスとヒトの解析を同時に行うことで、MS4A4Aの関節リウマチ病態における役割を明らかにすることで新たなバイオマーカーまたは治療標的としての有用性を検証する。
最も時間を要し、かつ重要なコンディショナルノックアウトマウスの作出が遅れているのが最大の問題であるため、戻し交配早期での解析開始を検討している。
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Report
(2 results)
Research Products
(16 results)
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[Journal Article] Thymus variants on imaging in patients with rheumatoid arthritis-Clinical and immunological significance.2021
Author(s)
Murata O., Suzuki K., Takeuchi T., Sugiura H., Kondo Y., Takeshita M., Koga K., Takiguchi M., Kassai Y., Yasuoka H., Yamaoka K., Morita R., Yoshimura A.
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Journal Title
Rheumatology(Oxford)
Volume: 60(12)
Issue: 12
Pages: 5595-5600
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 乾癬性関節炎患者におけるウパダシニブの安全性：全体集団及び日本人集団における臨床試験併合解析の結果（Safety Profile of Upadacitinib in Psoriatic Arthritis (PsA): Findings in the Global Population and Japanese Subgroup From a Pooled Analysis of 2 Phase 3 Clinical Trials.）2021
Author(s)
Yamaoka K., Burmester GR., Winthrop K., Nash P. Goupille P., Azevedo VF., Salvarani C., Mccaskill RM., Liu J, Pierre-Louis BJ., Anderson JK., Ruderman EM.
Organizer
第65回日本リウマチ学会総会・学術集会.
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