Fab抗IgE抗体を用いたＩ型アレルギー疾患の治療

• Project/Area Number: 21K08447
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 平野 隆雄 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (10165186)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: IgE / I型アレルギー / アナフィラキシー治療薬 / モノクローナル抗体医薬 / エピトープ / 抗Fab-IgE抗体 / 即効性 / 特効薬 / Fab抗IgE抗体 / アレルギー疾患

Outline of Research at the Start

I型アレルギー機序において、マスト細胞・結合IgEを標的とした、新しい機序・機構を応用した抗アレルギー抗体薬であり下記の臨床効果が期待できる。
１.花粉症時期に前もって抗体を投与しておくと、花粉症症状が改善される。
２.各種アナフィラキシーの症例この抗体を投与するとそれを防御し、致死的状況を回避が期待される。
３.各種Ｉ型アレルギー疾患（喘息、アレルギー性鼻炎など）で有力な治療薬と成りうる。

Outline of Annual Research Achievements

喘息、花粉症、食物アレルギーに代表されるI型（即時型）アレルギー疾患のモデル動物に著効する抗IgE抗体Fab(クローン名６HD5）の作製に成功した。（Hirano T et al. scientific reports 2018) この抗体Fab(6HD5) はマスト細胞上の高親和性　IgE受容体(FceRI)に結合するIgEに直接作用して、即効的にアレルギー反応を長期間阻止することを見出した。また、エピトープ解析から、この抗体はIgEのFc領域のCH2ドメインに結合することが明らかとなった。2022年度は抗IgE(HMK12 Fab)抗体のIIgE結合部位解析を進めるために播磨理研の放射光科学研究センター生物系ビームライン基盤グループ　（構造領域）との共同研究を実施しました。（Binds-Amed:構造領域2445:支援課題内容：抗IgE抗体のIgE結合部位の解析と抗IgE抗体によるIgEのIgE受容体結合部位の構造変化の解析）Fab-HMK-12 のエピトープがIgE Fc(ab')2上にあるというデータが理研グループによる決勝解析によって確認されました。さらにHMK-Fab抗体がIgE Fc(ab')2に結合することによってFc領域に影響を及ぼし、FceRIに対するアフィにティーを低下させることが明らかにされました。新しい貴女によるI型アレルギー阻止反応を解明した本研究の結果は画期的な抗体医薬の開発につながる可能性を示唆しています。現在ヒトIgE を実験動物に免疫してhybrodomaを作成してモノクローナル抗体を確立してFab-HMK-12と同様な機能を持つクローンを確立する予定です。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム（BINDS-AMED）との共同研究：2020年,5月より播磨理研との共同研究を開始している。Fab-HMK-12がIgE-F(ab’)2のどの領域をどのように認識するかを立体構造解析によって明らかにする目標である。下記に播磨理研での研究内容の概要を述べる。Fab-HMK-12/IgE-F(ab’)2複合体の物性確認：X線結晶構造解析やクライオ電子顕微鏡構造解析の構造解析では、対象の物性（構造の均一性）解析が重要である（２）結晶化スクリーニング：複合体溶液を結晶化試薬溶液と混合し、結晶が析出するか観察（３）結晶構造解析：SPring-8にあるマイクロビームビームラインの利用により、数ミクロンの結晶からでもX線回折強度測定が可能当研究室からは純化したFab-HMK-12 /IgE-F(ab’)2 を複数回供給して構造解析を播磨理研でお願いする共同研究である。

Strategy for Future Research Activity

2022年度の結果より今後創薬としてヒト化Fab抗IgE抗体が作成され臨床応用される次のような効果が期待できる。１.花粉症時期に数週間以前にFab抗IgE抗体を投与しておくと、花粉症症状を防御出来る。２.食餌アナフィラキシー及び各種アナフィラキシーの起こった患者さんにこの抗IgE抗体を投与するとそれを防御し、致死的状況を回避が期待される３.各種Ｉ型アレルギー疾患（喘息、アレルギー性鼻炎など）で有力な治療薬と成りうる。I型アレルギー機序において、マスト細胞・結合IgEを標的とした、新しい機序・機構を応用した抗アレルギー薬の登場である。臨床応用が期待される。現在当大学アトピーセンター奥村教授との共同研究により、ヒトIgE-Fcを用いた創薬の研究が進行している。