ケモカインCcl8-Ccr8経路を介したIgG4関連疾患の新規治療戦略

• Project/Area Number: 21K08453
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 本田 文香 筑波大学, 附属病院, 病院講師 (30880588)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: IgG4関連疾患 / ケモカイン / モデルマウス / 線維化 / マウスモデル / ヒトCCL18 / マウスCCL8

Outline of Research at the Start

IgG4関連疾患(IgG4-RD)は、血清IgG4の上昇と種々の臓器の腫大、IgG4陽性形質細胞浸潤を伴う線維化を特徴とする原因不明の免疫疾患である。先行研究においてIgG4-RDで相対的に発現増加した発現変動遺伝子の中から、ケモカイン CCL18が同定された。本研究では、IgG4-RDの疾患類似モデルマウスとして報告されているLATY136F knock in mouse(LATマウス)を用いて、CCL8(CCL18 のマウスにおけるanalogue)-CCR8経路のIgG4-RD病態への関与、新規治療標的としての可能性を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

IgG4関連疾患は高IgG4血症、全身諸臓器のIgG4陽性形質細胞の浸潤を認め、リンパ増殖性病変、線維化病変をきたす原因不明の免疫疾患である。先行研究において、IgG4関連疾患とシェーグレン症候群の口唇唾液腺における遺伝子発現を、DNAマイクロアレイを用いて網羅的に比較し、IgG4関連疾患の口唇唾液腺で相対的に発現が上昇した発現変動遺伝子の中から、T細胞、B細胞の病変局所へのケモタキシス、線維化誘導に関わるケモカインであるCCL18を同定した。IgG4関連疾患の病因・病態形成におけるCCL18-CCR8シグナルの役割について疾患類似モデルマウスとしてLAT Y136F knock-in マウス（LATマウス）に着目し解析を進めた。
LATマウスの唾液腺ではCD4陽性T細胞、B220陽性B細胞、CD138陽性形質細胞を含む単核球浸潤と線維化を認め、炎症細胞浸潤の程度を表すfocus score、およびfibrosis scoreはlittermate controlと比較し有意に高値であった。また、LATマウスでは、唾液腺におけるCCR8、脾臓におけるCCL8（マウスにおけるヒトCCL18のfunctional analog）発現が有意に高値であった。LATマウスの脾臓CD4陽性細胞におけるインターロイキン4陽性細胞はlittermate controlと比較し、有意に増加していた。
抗CCL8中和抗体投与による検討では、唾液腺の炎症細胞浸潤、線維化の改善が示唆された。また、膵臓、腎臓においても少数例の検討において炎症細胞浸潤の改善傾向が示唆された。In vitroでマウス線維芽細胞株(NIH/3T3)をリコンビナントマウスCCL8で刺激したところ、Col1a2、total collagenの発現上昇を認め、リン酸化ERKの発現上昇が確認された。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Marseille University(フランス)
• [Int'l Joint Research] Marseille University(フランス)
• [Journal Article] IgG4関連疾患の唾液腺・涙腺病変 (2022)
  • Author(s): 本田文香、坪井洋人、東光裕史、北田彩子、松本功
  • Journal Title: リウマチ科 Volume: 68 Pages: 281-286
• [Journal Article] Pathogenic roles and therapeutic potential of the CCL8-CCR8 axis in a murine model of IgG4-related sialadenitis (2021)
  • Author(s): Honda Fumika、Tsuboi Hiroto、Ono Yuko、Abe Saori、Takahashi Hiroyuki、Ito Kiyoaki、Yamada Kazunori、Kawano Mitsuhiro、Kondo Yuya、Asano Kenichi、Tanaka Masato、Malissen Marie、Malissen Bernard、Matsumoto Isao、Sumida Takayuki
  • Journal Title: Arthritis Research & Therapy Volume: 23 Issue: 1 Pages: 214-214
  • DOI: 10.1186/s13075-021-02597-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] SLE患者におけるヒドロキシクロロキンの有害事象と臨床的特徴に関する解析 (2023)
  • Author(s): 本田文香、坪井洋人、清水優、沢辺智紀、黒田有希、川島典奈、植松奈々、杉田稔貴、佐藤亮太、寺崎真由、西山泰平、東光裕史、柳下瑞希、大山綾子、安部沙織、北田彩子、三木春香、浅島弘充、萩原晋也、近藤裕也、松本功
  • Organizer: 第67回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] IgG4関連疾患モデルマウス（LATマウス）におけるCCL8-CCR8経路の病態形成での役割と治療標的の可能性 (2021)
  • Author(s): 本田文香、坪井洋人、安部沙織、高橋広行、伊藤清亮、山田和徳、川野充弘、浅野謙一、田中正人、近藤裕也、松本功、住田孝之
  • Organizer: 第49回日本臨床免疫学会総会
• [Presentation] IgG4関連疾患モデルマウス（LATマウス）におけるCCL8-CCR8経路の病態形成での役割と治療標的の可能性 (2021)
  • Author(s): 本田文香、坪井洋人、安部沙織、高橋広行、伊藤清亮、山田和徳、川野充弘、浅野謙一、田中正人、近藤裕也、松本功、住田孝之
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] IgG4関連疾患モデルマウス（LATマウス）におけるCCL8-CCR8経路の病態形成での役割と治療標的の可能性 (2021)
  • Author(s): 本田文香、坪井洋人、安部沙織、高橋広行、伊藤清亮、山田和徳、川野充弘、浅野謙一、田中正人、近藤裕也、松本功、住田孝之
  • Organizer: 第29回日本シェーグレン症候群学会 学術集会