自己免疫疾患におけるT-bet＋エフェクターB細胞の役割

• Project/Area Number: 21K08460
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 新納 宏昭 九州大学, 医学研究院, 教授 (20380636)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 内科

Outline of Research at the Start

T-bet+Beffは、加齢のみならず、感染症や自己免疫疾患などの病態における重要性が着目されている。ただ、これまでの知見から、ヒトT-bet+Beffは明らかにヘテロな細胞集団と予想され、さらに詳細な解析が必要である。また、全身性自己免疫疾患の病態とT-bet+Beffとの関連については、SLEにおける知見が現時点では中心であり、B細胞の病態における重要性が示唆されているRAやSScについても詳細な解析が必要である。また、T-bet+Beffの新規マーカーの探索などによって、高い病原性をもつB細胞の同定が可能となれば、新規治療法の開発の観点からも、本研究は貴重な知見を与えてくれる。

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、T-bet+エフェクターB細胞(T-bet+Beff)の特徴について以下のような研究を進めた。
(1) これまでの研究から、T-bet+Beffの分化誘導にはIFN-γとIL-21が重要な役割を果たすことが示唆される。そこで、これらのサイトカイン産生能が高いとされる濾胞性ヘルパーT細胞 (Tfh)ならびに末梢性ヘルパーT細胞 (Tph)とCD19+B細胞と共培養を行ったところT-bet+Beffが同程度に分化誘導された。また、これらの分化誘導はIL-21ならびにIFN-γに対する中和抗体の存在下では著明に抑制された。さらに、これらの共培養で誘導されるT-bet+Beffは通常のB細胞とは異なるCD21loCD11c+の表現型を呈していた。
(2) T-bet+Beffの機能的意義を抗体産生性の観点から検討を行った。TfhならびにTphとCD19+B細胞と一定期間の共培養の結果、CD38hiCD27hi形質芽細胞が同程度に分化誘導された。また、免疫グロブリンIgG産生について測定を行ったところ、Tphに比べてTfhとCD19+B細胞の共培養で高い傾向にあった。
(3) T-bet+Beffの機能的意義を抗体非依存性の観点から検討を行った。CD21loCD11c+のT-bet+Beffのサイトカイン産生能についてCD11c-B細胞との比較を行ったところ、IL-6, TNF-α, IL-12などの産生が高かった。
(4) 全身性自己免疫疾患の代表であるSLEの末梢血においてTfh, Tph, T-bet+Beffは健常人と比較して豊富に存在していた。また、TfhやTphでは細胞表面のCD69発現はSLEで高かったが、HLA-DR, CD38, ICOS, CCR2などの発現レベルは健常人と同等だった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

TfhやTphなどのCD4+T細胞との共培養の系を用いて、T-bet+Beffの分化誘導メカニズムと同時に、このB細胞サブセットの抗体産生性、抗体非依存性機能も明らかにできた。また、これらのT細胞ならびにB細胞サブセットの健常人とSLE患者での比較も行った。以上より、本研究の達成度としてはおおむね順調に進展しているといえる。

Strategy for Future Research Activity

T-bet+Beffへの分化誘導にIFN-γ・IL-21産生性のCD8+T細胞の関与はあるのか、SLE患者の疾患活動性とT-bet+Beffとの関係あるのか、他の自己免疫疾患におけるT-bet+Beffの意義などについて、さらにさらに研究を進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] TNFR2 Signaling Enhances Suppressive Abilities of Human Circulating T Follicular Regulatory Cells (2022)
  • Author(s): Kawano Shotaro、Mitoma Hiroki、Inokuchi Shoichiro、Yamauchi Yusuke、Yokoyama Kana、Nogami Jumpei、Semba Yuichiro、Ayano Masahiro、Kimoto Yasutaka、Akahoshi Mitsuteru、Ono Nobuyuki、Arinobu Yojiro、Akashi Koichi、Horiuchi Takahiko、Niiro Hiroaki
  • Journal Title: The Journal of Immunology Volume: 208 Issue: 5 Pages: 1057-1065
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2100323
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparative efficacy and safety of mizoribine and mycophenolate mofetil for treating systemic lupus erythematosus: a retrospective cohort study (2022)
  • Author(s): Ayano M, Kimoto Y, Mitoma H, Akahoshi M, Ono N, Arinobu Y, Akashi K, Horiuchi T, Niiro H
  • Journal Title: Ther Adv Musculoskelet Dis Volume: 14 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1177/1759720x221096367
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Safety and efficacy of switching immunosuppressive drugs for maintenance treatment in patients with systemic lupus erythematosus: a retrospective cohort study (2022)
  • Author(s): Ayano M, Kimoto Y, Mitoma H, Akahoshi M, Ono N, Arinobu Y, Akashi K, Horiuchi T, Niiro H
  • Journal Title: Mod Rheumatol Volume: 22 Issue: 5 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1093/mr/roac100
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CEACAM 1, 3, 5 and 6 -positive classical monocytes correlate with interstitial lung disease in early systemic sclerosis (2022)
  • Author(s): Yokoyama K, Mitoma H, Kawano S, Yamauchi Y, Wang Q, Ayano M, Kimoto Y, Ono N, Arinobu Y, Akashi K, Horiuchi T, Niiro H
  • Journal Title: Front Immunol Volume: 13 Pages: 1016914-1016914
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.1016914
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Human PD-1 hi CD8 + T Cells Are a Cellular Source of IL-21 in Rheumatoid Arthritis (2021)
  • Author(s): Higashioka K, Yoshimura M, Sakuragi T, Ayano M, Kimoto Y, Mitoma H, Ono N, Arinobu Y, Kikukawa M, Yamada H, Horiuchi T, Akashi K, Niiro H.
  • Journal Title: Front Immunol. Volume: 12 Pages: 654623-654623
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.654623
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Increased proportion of CD226+ B Cells is associated with the disease activitiy and prognosis of systemic lupus erythematosus. (2021)
  • Author(s): 61.Nakano M, Ayano M, Kushimoto K, Kawano S, Higashioka K, Inokuchi S, Mitoma H, Kimoto Y, Akahoshi M, Ono N, Arinobu Y, Akashi K, Horiuchi T, Niiro H.
  • Journal Title: Front Immunol Volume: 12 Pages: 713225-713225
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.713225
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] HLA-B52 allele in giant cell arteritis may indicate diffuse large-vessel vasculitis formation: retrospective study. (2021)
  • Author(s): 64.Kushimoto K, Ayano M, Nishimura K, Nakano M, Kimoto Y, Mitoma H, Ono N, Arinobu Y, Akashi K, Horiuchi T, Niiro H.
  • Journal Title: Arthritis Res Ther Volume: 23 Issue: 1 Pages: 238-238
  • DOI: 10.1186/s13075-021-02618-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] リウマチ膠原病診療に重要な免疫の知識 (2022)
  • Author(s): 新納 宏昭
  • Organizer: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Invited
• [Presentation] SLE治療強化としてのマルチターゲット療法とベリムマブ追加の比較検討 (2022)
  • Author(s): 吉村 元樹、木本 泰孝、綾野 雅宏、三苫 弘喜、小野 伸之、有信 洋二郎、赤司 浩一、堀内 孝彦、新納 宏昭
  • Organizer: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 膠原病の病態とエフェクターB細胞 (2022)
  • Author(s): 新納 宏昭
  • Organizer: 第86回日本皮膚科学会東部支部学術大会
  • Invited
• [Presentation] T-Bet+ B細胞 (2022)
  • Author(s): 新納 宏昭
  • Organizer: 第50回日本臨床免疫学会総会
  • Invited
• [Presentation] Type I and type II anti-CD20 (2021)
  • Author(s): Hiroaki Niiro
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Invited
• [Presentation] 全身性エリテマトーデスに対する初回寛解導入治療後の早期寛解達成に関連する因子の検討 (2021)
  • Author(s): 綾野 雅宏、木本 泰孝、三苫 弘喜、小野 伸之、有信 洋二郎、赤司 浩一、堀内 孝彦、新納 宏昭
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 活動性残存全身性エリテマトーデスに対する追加治療：ヒドロキシクロロキン vs タクロリムス (2021)
  • Author(s): 綾野 雅宏、木本 泰孝、三苫 弘喜、小野 伸之、有信 洋二郎、赤司 浩一、堀内 孝彦、新納 宏昭
  • Organizer: 第62回九州リウマチ学会
• [Presentation] 当院SLE患者に対するベリムマブ使用後の臨床経過の検討 (2021)
  • Author(s): 吉村 元樹、三嶋 耕司、木本 泰孝、綾野 雅宏、三苫 弘喜、小野 伸之、有信 洋二郎、赤司 浩一、堀内 孝彦、新納 宏昭
  • Organizer: 第62回九州リウマチ学会
• [Remarks] 九州大学医学部 第一内科（病態修復内科）
  • URL: http://www.1nai.med.kyushu-u.ac.jp