The novel anti-inflammatory drug development complementing with glucocorticoid
| Project/Area Number |
21K08472
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
|
|---|
| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
|---|
Principal Investigator |
細矢 匡 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (60737104)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
|
|---|
| Keywords | NF-κB阻害薬 / 関節炎モデル / 急性肝炎モデル / 関節リウマチ / NFkB阻害 / 副腎皮質ステロイド |
|---|
| Outline of Research at the Start |
リウマチ性疾患では炎症が体内で持続することが問題になります。副腎皮質ステロイドは速やかに炎症を鎮静化できますが、免疫抑制による感染症や、骨粗鬆症や動脈硬化、筋委縮など、多くの合併症をもたらします。これまでに多くの薬剤が開発されましたが、ステロイドに代わる薬剤はありません。実は、ステロイドは生理的にも産生されているので、ステロイドの効果を増強させるような薬剤は理想的な抗炎症薬になるかもしれません。本研究では18万個の化合物からスクリーニングで見出した化合物を用いて、過剰な炎症のみを抑制し、ステロイドと協調的に働く薬剤の開発を目指します。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では申請者が先行研究で見出した、NF-κBを抑制するリード化合物群をもとに、炎症性疾患の動物モデルを用い、発症予防の検討を行うとともに、リード化合物からの新規化合物の合成、ターゲット分子の同定、作用メカニズム解明を目指して実施した。
2023年度はリード化合物の溶解性やマウスでの体内動態を検討した。化合物はリン酸緩衝生理食塩水には難溶であったが、修飾シクロデキストリンであるSulfobutylether-β-Cyclodextrin (SBE-β-CD)の20%溶媒を用いることで溶解性が得られた。また、マウスの腹腔内投与後の血中濃度をLC-MS/MSで定量したところ、化合物は投与後15分で速やかに循環血漿中に到達し、24時間後には5%程度まで減少することが分かった。キナーゼターゲットを検討するために、5uMの濃度でキナーゼ阻害アッセイを行ったところ、P38とErk2に軽度の阻害活性を有していることが分かった。
また、動物モデルの解析をすすめたところ、リード化合物は急性および慢性関節炎の動物モデルでいずれの関節炎にも有効で、関節炎を軽減したほか、骨破壊、軟骨破壊を抑制し、炎症細胞浸潤も抑制していた。また、慢性関節炎のモデルでは、リード化合物投与マウスに由来する免疫細胞では、抗原に刺激による細胞増殖とインターフェロンγ産生が抑制されていたほか、所属リンパ節の樹状細胞が減少していたことが分かった。このとき、特異抗体の産生は抑制されていなかった。
今後の研究では、リード化合物が標的としている分子を同定して、化合物のNF-κBの抑制作用メカニズムの解析を行う見込みである。
|
Report
(3 results)
Research Products
(19 results)
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] The Underlying Mechanisms of Obesity-Related COVID-19 Exacerbations2023
Author(s)
Seiya Oba, Tadashi Hosoya, Yoji Komiya, Daisuke Kawata, Mari Kamiya, Hideyuki Iwai, Sho Miyamoto, Takayuki Kanno, Tobiume Minoru, Akira Ainai, Tadaki Suzuki, Hideki Hasegawa, Shinsuke Yasuda.
Organizer
米国臨床免疫学会
Related Report
Int'l Joint Research
-
[Presentation] Obesity-related exacerbations of COVID-19 via accelerated cytokine responses.2023
Author(s)
Seiya Oba, Tadashi Hosoya, Yoji Komiya, Daisuke Kawata, Mari Kamiya, Hideyuki Iwai, Sho Miyamoto, Takayuki Kanno, Tobiume Minoru, Akira Ainai, Tadaki Suzuki, Hideki Hasegawa, Shinsuke Yasuda.
Organizer
The 2nd International Symposium of Clinical Immunology.
Related Report
Int'l Joint Research
-
[Presentation] Inhibition of FAS-mediated alveolar epithelial cell death suppresses lung injury and subsequent inflammasome activation in murine COVID-19 model.2023
Author(s)
Yoji Komiya, Tadashi Hosoya, Seiya Oba, Daisuke Kawata, Mari Kamiya, Hideyuki Iwai, Sho Miyamoto, Takayuki Kanno, Tobiume Minoru, Akira Ainai, Tadaki Suzuki, Hideki Hasegawa, Shinsuke Yasuda.
Organizer
The 2nd International Symposium of Clinical Immunology.
Related Report
Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
-
-
