IgG4関連腎臓病における三次リンパ組織形成を介した病変進展と線維化機序の解明
| Project/Area Number |
21K08473
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
川野 充弘 金沢大学, 附属病院, 講師 (20361983)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柳田 素子 京都大学, 医学研究科, 教授 (70378769)
山田 和徳 金沢医科大学, 医学部, 准教授 (90397224)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | IgG4関連疾患 / IgG4関連腎臓病 / 花筵状線維化 / 三次リンパ組織 / Lat Y136F変異マウス / 線維化 |
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| Outline of Research at the Start |
IgG4関連疾患における三次リンパ組織の役割については、リンパ濾胞が多数認められる涙腺や唾液腺病変に関して注目されていたが、リンパ濾胞の形成がほとんど認められない腎臓に着目した研究はなく意義不明であった。我々は、早期のIgG4関連腎臓病患者の腎摘出標本から、早期の腎病変進展もリンパ濾胞形成から始まることを見出した。本研究では、IgG4関連疾患の典型臓器病変の一つである腎病変において、病変進展と線維化促進に関与するリンパ濾胞の役割に着目し、リンパ濾胞内でのB細胞と線維芽細胞のクロストークの結果として起こる花筵状線維化形成機序をヒトの病理標本及びLat Y136Fマウスを使って解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
目的：IgG4関連疾患の典型臓器病変の一つである腎病変において、病変進展と線維化促進に関与するリンパ濾胞の役割を明らかにする。
1.ヒト病理組織標本を用いた三次リンパ組織（リンパ濾胞: TLT）の形成頻度の検討
方法：ヒトIgG4関連尿細管間質性腎炎13症例、対照群として特発性間質性腎炎6症例、シェーグレン症候群の間質性腎炎1例、サルコイドーシスの間質性腎炎1例に免疫染色を行い、三次リンパ組織（リンパ濾胞: TLT）の形成に差があるかを比較検討した。結果：IgG4関連尿細管間質性腎炎のTLT形成の中央値(四分位範囲)は単位面積当たり 0.30(0.27、0.79)であり、コントロール群の0.00(0.00、0.21)に比して有意な形成を認めた(p=0.005)。また、IgG4関連疾患群においてTLTの形成程度はIgG4陽性細胞、CD138陽性形質細胞の浸潤程度と相関を認めた。第67回日本リウマチ学会総会・学術集会において、本検討について報告した (眞田 創、川野 充弘他、IgG4関連腎臓病における三次リンパ組織の形成は疾患活動性と相関する、第67回日本リウマチ学会・学術集会)。
2.IgG4-RDの動物モデルであるLat Y136F変異マウスにTLT産生誘導の刺激を加えることによるIgG4関連尿細管間質性腎炎及び線維化形成機序の検討
方法：IgG4-RDの動物モデルとしてLat Y136F変異マウスを用い、TLTを誘発する刺激として、片腎虚血再灌流による急性腎傷害誘発モデル、アデニンを用いた間質性腎炎誘発モデル（アデニン腎炎モデル）を作成した。結果：各モデルにおいて、介入群と非介入群を各5例 (計20例) 作成しTLT形成や間質病変の程度について検討した。TLTは、いずれの群においても形成は認められず、間質病変の程度においても差はなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
マウスでの検討において、期待した結果を得られなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
1.既知の他のTLT誘導方法をLatY136F変異マウスに導入してTLT形成の誘導を試みる。Lipopolysaccharideの腹腔内投与によって胸腺にTLT形成を誘導した既報 (Robinet M. Use of Toll-Like Receptor Agonists to Induce Ectopic Lymphoid Structures in Myasthenia Gravis Mouse Models. Front Immunol. 2017 Aug 25;8:1029.) など、実現可能性のある手法を元に検討する。
2.ヒト腎組織におけるTLTの形成が疾患によってどのくらい異なるかを明らかにするため、さらに多くのIgG4関連尿細管間質性腎炎及びコントロールとなる特発性間質性腎炎を集めて免疫組織学的に検討する
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Report
(2 results)
Research Products
(34 results)
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[Journal Article] Comparison of clinicopathological features between patients with and without hypocomplementemia in IgG4-related kidney disease2023
Author(s)
Saeki T, Nagasawa T, Ubara Y, Taniguchi Y, Yanagita M, Nishi S, Nagata M, Yamaguchi Y, Saito T, Nakashima H, Kawano M
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Journal Title
Nephrology Dialysis Transplantation
Volume: 38
Issue: 4
Pages: 1053-1056
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Olfactory dysfunction in LATY136F knock-in mice2022
Author(s)
Kaneda Misako、Yagi-Nakanishi Sayaka、Ozaki Fumi、Kondo Satoru、Mizuguchi Keishi、Kawano Mitsuhiro、Malissen Marie、Malissen Bernard、Yamada Kazunori、Yoshizaki Tomokazu
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Journal Title
Auris Nasus Larynx
Volume: 49
Issue: 2
Pages: 209-214
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Involvement of two or more sets of lacrimal glands and/or major salivary glands is related to greater systemic disease activity due to multi-organ involvement in IgG4-related dacryoadenitis/sialadenitis2021
Author(s)
Takahashi Y, Mizushima I, Konishi M, Kawahara H, Sanada H, Suzuki K, Takeji A, Hara S, Ito K, Fujii H, Kawano M.
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Journal Title
Mod Rheumatol.
Volume: 11
Issue: 6
Pages: 1-10
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Positive disease-specific autoantibodies have limited clinical significance in diagnosing IgG4-related disease in daily clinical practice2020
Author(s)
Ichiro Mizushima 1, Takahiro Yamano 1, Hiroyuki Kawahara 1, Shinya Hibino 1, Ryo Nishioka 1, Takeshi Zoshima 1, Satoshi Hara 1, Kiyoaki Ito 1, Hiroshi Fujii 1, Hideki Nomura 2, Mitsuhiro Kawano 1
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Journal Title
Rheumatology (Oxford)
Volume: 12
Pages: 3317-3325
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Immunoglobulin G4-related kidney disease’s predisposition to chronic renal dysfunction, complications of malignancy, and mortality: a long-term nationwide multicenter study in Japan2022
Author(s)
Mizushima I, Saeki T, Kobayashi D, Hayashi H, Taniguchi Y, Nakata H, Matsui S, Nagasawa T, Yanagita M, Kawano M
Organizer
EULAR 2022
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[Presentation] Factors related to serum IgG4 elevation and development of IgG4-related disease: data from resident examination2022
Author(s)
Tsuge S, Fujii H, Tamai M, Mizushima I, Yoshida M, Suzuki N, Takahashi Y, Takeji A, Horita S, Fujisawa Y, Matsunaga T, Zoshima T, Nishioka R, Nuka H, Hara S, Tani Y, Suzuki Y, Ito K, Yamada K, Nakazaki S, Kawakami A, Kawano M
Organizer
EULAR 2022
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[Presentation] Comparison of clinicopathological features between patients with and without hypocomplementemia in IgG4-related kidney disease (IgG4-RKD): a multi-center study by the Japanese Society of Nephrology IgG4-RKD working group2022
Author(s)
Saeki T, Nagasawa T, Ubara Y, Taniguchi Y, Yanagita M, Nishi S, Nagata M, Yamaguchi Y, Saito T, Nakashima H, Kawano M
Organizer
EULAR 2022
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[Presentation] IgG4関連疾患の経過中にM型ホスホリパーゼA2受容体（PLA2R）関連膜性腎症を発症した一例2022
Author(s)
小市真琴, 水島伊知郎, 川原寛之, 眞田創, 吉田美咲, 髙橋芳徳, 柘植俊介, 蔵島乾, 西岡亮, 原怜史, 伊藤清亮, 川野充弘
Organizer
第33回中部リウマチ学会
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Author(s)
水島伊知郎, 小市真琴, 朝倉啓太, 宮永達人, 干場涼平, 眞田創, 髙橋芳徳, 柘植俊介, 蔵島乾, 西岡亮, 原怜史, 伊藤清亮, 川野充弘
Organizer
第52回日本腎臓学会西部学術大会
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