自己免疫性筋炎に合併する重症間質性肺炎の新規治療法の開発戦略
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21K08478
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | Dokkyo Medical University |
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Principal Investigator |
倉沢 和宏 獨協医科大学, 医学部, 特任教授 (30282479)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
有馬 雅史 獨協医科大学, 医学部, 教授 (00202763)
大和田 高義 獨協医科大学, 医学部, 講師 (30456016)
田中 彩絵 獨協医科大学, 医学部, 助教 (30743067)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 間質性肺炎 / 皮膚筋炎 / マクロファージ / 自己免疫疾患 / 筋炎 / 重症肺炎 |
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| Outline of Research at the Start |
膠原病に伴う肺疾患は生命予後という点から見て最も重要な合併症であり、治療法は確立していない．その病態は十分に解明されていない．最近，我々は，２本鎖RNA編集酵素であるADAR1の遺伝子改変マウスの研究を通してマクロファージ活性化による重症間質性肺炎モデルを確立した．そこで，本研究では自己免疫疾患合併の難治性間質性の病態制御機構の解明と新規根治的治療法の開発を目指した基盤研究を行う．
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| Outline of Annual Research Achievements |
膠原病に伴う肺疾患は生命予後という点から重要な合併症である．特に抗MDA5抗体陽性の急速進行性間質性肺炎（RP-ILD）に代表される膠原病合併難治性肺炎は 予後不良であり，その治療法は確立していない．その病態にマクロファージの活性化が関与する可能性が報告されているが，その発症メカニズムは十分に解明されていない．本研究ではマクロファージにおける2本鎖RNA編集酵素ADAR1に注目し，膠原病合併RP-ILDにおけるADAR1機能異常の病理学的意義を明らかにする．2023年度の研究は，ADAR1をマクロファージ特異的に欠損させたLys-ADAR1-cKOマウスを利用して実施された．解析結果を以下に示す．（１）実験的自己免疫疾患モデルとしてToll-like receptor（TLR)7の刺激薬剤であるImiquimodの経皮的投与により誘導される自己免疫疾患モデルを作製．同モデル成立後にTLR7刺激剤であるResiquimodとPolyI:Cを同時に経気道的に投与して解析を行った．病理学解析では野生型マウスに比較してcKOマウスでマクロファージ，好中球，リンパ球含む炎症細胞浸潤の増加を認めた．(２) コラゲナーゼ処理による肺由来の分散細胞についてRNAseqによる解析によりWTと比べてｃKOマウスにおいて単球由来肺胞マクロファージのI型IFNの遺伝子発現の増加を認めた．（３）cKOマウスにおいて血清中にMDA5蛋白および抗MDA5抗体がELISA法で検出された．以上より マクロファージ細胞内のADARの低下は自己免疫疾患のILDの増悪病態を誘導する可能性が考えられた．
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Report
(3 results)
Research Products
(3 results)
