自己炎症性疾患関連遺伝子SH3BP2およびKIF7の炎症惹起メカニズムの解明
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21K08484
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
向井 知之 川崎医科大学, 医学部, 教授 (00454421)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 聡士 久留米大学, その他部局等, 准教授 (30367388)
守田 吉孝 川崎医科大学, 医学部, 教授 (50346441)
井田 弘明 久留米大学, 医学部, 教授 (60363496)
浅野 澄恵 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80816497)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | SH3BP2 / Cherubism / KIF7 / 自己炎症性疾患 / マクロファージ / TNF / TRAPS / 破骨細胞 / TNF受容体関連周期性症候群 / 自己炎症 / ケルビズム / 自然免疫 |
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| Outline of Research at the Start |
SH3BP2変異マクロファージは炎症活性のみならず、それ自体が骨吸収活性を持つなど、その特異な細胞機能には未解明の問題が残されている。KIF7変異は、壊疽性膿皮症・重症ざ瘡・関節炎を呈する患者から同定され、新規の自己炎症関連遺伝子と考えられる。本研究では、Sh3bp2変異マウス・Kif7変異マウスおよび初代培養細胞を用いて、各遺伝子変異がどのように自己炎症病態を誘導するか、その機序を明らかとする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
自己炎症性疾患に着目し、SH3BP2変異によるCherubism、KIF7変異による炎症性疾患、TNFRSF1A変異によるTNF受容体関連周期性症候群（TRAPS)の解析を行った。
Cherubismにおけるチロシンキナーゼ阻害薬Imatinibの有用性を検証するため、Cherubismモデルマウス（Sh3bp2 P416R変異マウス）を用いてImatinibの効果を評価した。Imatinibは骨髄由来マクロファージからの破骨細胞分化を濃度依存的に抑制した。しかしながら、Cherubismモデルマウスに対するImatinibの腹腔投与は炎症・骨量減少に対して共に限定的な効果のみであった。それらの研究成果は、Oral Biology 2021（DOI: 10.1111/odi.14073）として報告した。
自己炎症性疾患患者で同定したKIF7変異の炎症における役割を解析するため、KIF7変異マウスを作成し、その解析を行った。KIF7変異マウスは通常飼育下では炎症の表現型無く、正常に成長した。骨髄由来マクロファージを用いて、TLR ligandなどで刺激を行ったが、TNFやIL-1bの産生には野生型と比して顕著な差は認めなかった。マクロファージから抽出したRNAを用いてRNAseq解析を行ったところ、STAT3が活性化している可能性が示唆された。今後、KIF7がどのように炎症に関与するか解析を進めていく。
TRAPSの病態解析のため、Tnfrsf1a遺伝子にT79MまたG87Vの変異を有する2系統のTRAPS変異マウスを作成した。TRAPS変異によりTNFに対する反応性が低下することが分かった。これまでの研究成果をFrontiers in Immunology 2022（DOI:10.3389/fimmu.2022.926175）として報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Cherubismモデルマウスの解析では、チロシンキナーゼ阻害薬Imatinibの効果を検証し、前述の如くの知見を得て、Oral Biology 2021（DOI: 10.1111/odi.14073）に報告した。現在、SH3BP2変異による炎症惹起機序、また他の治療候補薬剤の効果など検証中である。
KIF7変異と炎症に関する検討では、KIF7変異マウスを作成し、その解析を進めている。RNAseq解析で炎症病態の解明につながりうる知見が得られたので、解析を進めている。
TRAPS研究では、作成した変異マウスの解析を行い、TRAPS変異によりTNFに対する反応性が低下することが分かった。これまでの研究成果をFrontiers in Immunology 2022（DOI:10.3389/fimmu.2022.926175）として報告した。
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| Strategy for Future Research Activity |
Cherubismモデルマウスの解析では、チロシンキナーゼ阻害薬Imatinibでは期待した炎症・破骨細胞分化抑制効果がin vivoでは見られなかった。現在、SH3BP2変異による他の炎症惹起機序に関して解析を進めており、その知見を元に他の治療候補薬剤の効果を更に検証していく。
KIF7変異と炎症に関する検討では、KIF7マウスを作成し、その解析を進めている。最初の解析では有意な炎症増幅作用は認めなかったが、骨髄由来マクロファージを用いた実験で、RNAseq解析によりSTAT3の活性化が示唆された。炎症病態におけるSTAT3の関与の有無について検討を進める。
TRAPS研究では、TRAPS変異によりTNFに対する反応性が低下することが分かったが、炎症惹起機構に関してはまだ未解決である。RNAseq解析等の網羅的解析を行い、詳細解析を進める。
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Report
(2 results)
Research Products
(22 results)
